Brustkrebs - Chemotherapie

Ziel einer Chemotherapie ist es, alle im Körper vorhandenen oder nach der Operation noch verbliebenen Krebszellen zu zerstören. Dabei werden Wirkstoffe verabreicht, die die Vermehrung der Tumorzellen hemmen und deshalb als Zytostatika („Zellstopper") bezeichnet werden. In erster Linie handelt es sich um Substanzen, die eine normale Zellteilung verhindern. Ihre Wirksamkeit an den Zellen ist umso höher, je schneller sich diese vermehren. Da Brustkrebszellen in der Regel eine hohe Vermehrungsrate haben, sich also schnell teilen, sind sie gegenüber der Chemotherapie empfindlich. Allerdings werden auch gesunde Zellen durch die Zytostatika an der Zellteilung gehindert. Körpergewebe mit hoher Teilungsrate wie die Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes oder die Haarwurzelzellen werden daher oft vorübergehend in Mitleidenschaft gezogen.

Welche Medikamente werden eingesetzt?
Es gibt verschiedene Gruppen von Zytostatika, die in unterschiedliche Phasen des Zellzyklus eingreifen. Bewährt hat sich in der adjuvanten (vorbeugenden) Therapie bei frühem Brustkrebs eine Kombination der verschiedenen Wirkstoffe und Wirkmechanismen. Dadurch erhöht sich die Chance, dass viele Tumorzellen zerstört werden. Therapien mit einzelnen Wirkstoffen („Monotherapie“) kommen auch zum Einsatz; sie sind meist schonender und werden vor allem bei fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt.

Bei Brustkrebs kommen folgende Wirkstoffklassen zum Einsatz:

• Alkylanzien, z. B. Cyclophosphamid (Endoxan®):
  Alkylanzien verbinden sich im Zellkern mit der DNA und bewirken entweder ein Auseinanderbrechen der DNA-Stränge oder deren enge Vernetzung. Hierdurch wird die Weitergabe des Erbguts bei der Zellteilung verhindert. Cyclophosphamid wird bei Brustkrebs ausschließlich in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet.
• Anthrazykline, z. B. Doxorubicin, Epirubicin:
  Anthrazykline schädigen das Erbgut von Krebszellen, indem sie den Aufbau von DNA und RNA stören. Gegen Brustkrebs kommen Anthrazykline vor allem in Kombination mit Taxanen, Fluorouracil (5-FU), Methotrexat (MTX) und/oder Cyclophosphamid zur Anwendung.
• Antimetabolite, z. B. Fluorouracil/5-FU (diverse Handelsnamen), Capecitabin (Xeloda®), Methotrexat (diverse Handelsnamen), Gemcitabin (Gemzar®):
  Antimetabolite ähneln in ihrer Struktur körpereigenen Stoffen und schleusen sich deshalb in den Stoffwechsel der Krebszellen ein. So werden sie fälschlicherweise beim Aufbau des Erbguts verwendet und stören die Zellvermehrung. Antimetabolite werden häufig mit anderen Zytostatika (insbesondere Anthrazyklinen und Cyclophosphamid) kombiniert.
• Platinderivate, z. B. Carboplatin, Cisplatin
  Platinhaltige Zytostatika wirken ähnlich wie Alkylanzien auf die Moleküle der DNA und vernetzen sie so, dass sie funktionsunfähig werden. Dadurch wird der Zellstoffwechsel gestört und die Zelle stirbt ab. Platinhaltige Therapien werden bei Brustkrebs fast ausschließlich in Kombination mit anderen Zytostatika eingesetzt.
• Taxane, z. B. Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®):
  Taxane zählen zu den wirksamsten Chemotherapeutika gegen Brustkrebs. Vor allem Patientinnen mit einem Befall der Achsellymphknoten profitierten in Untersuchungen. Taxane werden in der Regel in Kombination mit Anthrazyklinen oder platinhaltigen Therapien verabreicht. Sie beeinflussen die sogenannten Zellspindeln, die dafür sorgen, dass sich die Erbinformation bei der Zellteilung gleichmäßig auf die Tochterzellen verteilt. Außerdem schädigen sie das Erbgut und die Zellwand.
• Vinca-Alkaloide, z. B. Vinorelbin (Navelbine®):
  Vinca-Alkoloide stammen aus der Pflanzenart Rosafarbene Catharanthe. Sie verhindern die Zellteilung und beeinflussen insbesondere sich schnell teilende Krebszellen.

Werden mehrere verschiedene Substanzen verwendet, spricht man von einer Polychemotherapie. Die Kombinationsmöglichkeiten („Regimen“) sind vielfältig. Anthrazykline und Taxane sind die wirksamsten Chemotherapeutika bei Brustkrebs. Hier einige der wichtigsten Chemotherapieregime für Brustkrebs: 

• FEC: 5-Fluorouracyl + Epirubicin + Cyclophosphamid
• FAC: 5-Fluorouracyl + Doxorubicin + Cyclophosphamid
  Anthrazyklin- und taxanhaltig:
• TAC: Docetaxel + Doxorubicin + Cyclophosphamid
• EC - P(D): Epirubicin + Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel oder Docetaxel
• FEC-Doc: 5-Fluorouracyl + Epirubicin + Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel
  Anthrazyklin-frei:
• TC: Docetaxel-Cyclophosphamid
• Das früher häufig verwendete CMF-Regimen (Cyclophosphamid + Methotrexat + 5-Fluorouracil) wird heute kaum noch angewendet, da die neuen Schemata wirksamer sind.

Welche Patientin mit welchem Schema behandelt werden sollte, ist nicht endgültig geklärt

Chemotherapien werden von den Patientinnen oft mit einer unheilbaren Erkrankungssituation in Verbindung gebracht. Das ist nicht richtig. Generell werden Chemotherapien nicht nur bei fortgeschrittenen Tumoren, die bereits Tochtergeschwulste in anderen Organen gebildet haben, sondern auch im Frühstadium (neoadjuvant oder adjuvant) eingesetzt.
Untersuchungen haben gezeigt, dass Tumoren selbst in frühen Stadien bereits streuen und winzigste Tumorabsiedelungen, sogenannte Mikrometastasen, in Lymphknoten oder anderen Organen bilden können. Mit den heute zur Verfügung stehenden bildgebenden Untersuchungsverfahren sind solche kleinen Tumorherde nicht zu entdecken. Studien ergaben, dass sich die vorbeugende Behandlung lohnt: Rückfall- und Sterberisiko sinken bei adjuvanter Chemotherapie gegenüber der alleinigen Operation, wenn ein höheres Risiko vorliegt.

Patientinnen mit nachgewiesen niedrigem Rückfallrisiko kann jedoch eine Chemotherapie erspart werden. Ein wichtiger Prognosefaktor, der diese Patientinnengruppe identifizieren hilft, kann der Biomarker uPA-PAI-1 sein. Junge Patientinnen mit Brustkrebs und erhöhtem Rückfallrisiko erhalten in der Regel grundsätzlich eine unterstützende Chemotherapie. Doch auch ältere Patientinnen können von der Zusatzbehandlung profitieren, wenn ihr Allgemeinbefinden die Durchführung zulässt. Das Lebensalter stellt daher prinzipiell kein Ausschlusskriterium für eine unterstützende Chemotherapie dar.

Der Einsatz von adjuvanter Chemotherapie erfolgt:

• bei Hormonrezeptor-negativen, also gegenüber weiblichen Geschlechtshormonen (Östrogene, Progesteron) unempfindlichen Tumoren,
• bei Hormonrezeptor-positiven, also gegenüber weiblichen Geschlechtshormonen (Östrogene, Progesteron) empfindlichen Tumoren, die bei zusätzlichen anderen Eigenschaften ein hohes Rückfallrisiko haben – gefolgt von Antihormontherapie,
• zusätzlich mit dem Antikörper Trastuzumab bei HER2-positiven Tumoren: Bei Brusttumoren, die auf ihrer Oberfläche in verstärktem Maße Bindungsstellen für das HER2-Protein (s. 8.4) aufweisen, kann die Chemotherapie mit einer zielgerichteten Therapie (s. 9.6) kombiniert werden. Bei Brusttumoren, die auf ihrer Oberfläche in verstärktem Maße Bindungsstellen für das sogenannte HER2-Protein (auch HER2/neu-Protein) aufweisen, kann die Chemotherapie mit einer molekularbiologischen Therapie kombiniert werden.

Vor oder nach der Operation?
Eine Chemotherapie kann vor und nach der Operation erfolgen. Nach der Operation spricht man von einer adjuvanten, also unterstützenden Therapie. Bei besonders großen bzw. schnell wachsenden Tumoren, die zunächst nicht operabel sind, oder bei inflammatorischen (entzündlichen) Karzinomen wird bereits im Vorfeld der Operation eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie durchgeführt, da in diesem Fall der Tumor im Brustgewebe durch eine alleinige Operation nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Darüber hinaus wird die neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt, um einen Tumor so zu verkleinern, dass anschließend eine brusterhaltende Operation möglich ist.
Zudem kann durch die neoadjuvante Therapie rasch beurteilt werden, ob die ausgewählten Chemotherapeutika wirken.

Zytostatika werden meist als Infusion über eine Vene verabreicht. Sie verteilen sich über das Blut im ganzen Körper und können so etwaige gestreute Krebszellen in allen Organen "aufspüren" und zerstören. Eine Chemotherapie wird in der Regel in mehreren (meist vier bis sechs) Zyklen durchgeführt. Innerhalb eines Zyklus werden die Medikamente an einem oder mehreren Tagen hintereinander verabreicht. Anschließend erfolgt eine Behandlungspause, die unterschiedlich lange (Tage oder Wochen) anhalten kann. In der Pause sollen sich die gesunden Zellen von den Auswirkungen der Therapie erholen, wozu sie im Allgemeinen besser in der Lage sind als Krebszellen. Die Durchführung der Chemotherapie in Zyklen ermöglicht es außerdem, Tumorzellen in unterschiedlichen Phasen zu erfassen. So können beispielsweise Tumorzellen, die sich während des ersten Behandlungszyklus in einer Ruhephase befinden, oftmals in einem späteren Zyklus durch die Medikamente beeinflusst werden, wenn sie wieder teilungsaktiv sind.

Werden Zytostatika als Infusion verabreicht, ist ein Zugang über eine Vene nötig. Da die wiederholten Einstiche in die Armvenen oft als sehr unangenehm empfunden werden und die Zytostatika außerdem zu Reizungen der engen Armvenen führen können, ist das Anlegen eines sogenannten Port-Systems möglich. Hierbei wird unterhalb des Schlüsselbeins ein dauerhafter Zugang zum Gefäßsystem geschaffen. Ein Silikonschlauch führt über das Venensystem direkt in die großen Blutgefäße vor dem Herzen, wo die Medikamente aufgrund der größeren Blutmengen weniger Schaden anrichten können. Das Port-System schränkt die Patientinnen in ihrer Beweglichkeit nicht ein. Zudem können Venen auch „platzen“ und die Chemotherapie kann in das umliegende Gewebe gelangen. Dieses kann beim Port-System in der Regel nicht passieren – es ist somit sicherer.

Um durch Infusionen hervorgerufene Beschwerden zu vermeiden, kann die Chemotherapie in einigen Fällen auch in Tablettenform erfolgen.

Obwohl sich eine Chemotherapie in erster Linie gegen Krebszellen richtet, werden immer auch gesunde Körperzellen in Mitleidenschaft gezogen. Insbesondere Zellen, die sich natürlicherweise sehr schnell vermehren, sind gefährdet. Dazu gehören die blutbildenden Zellen des Knochenmarks, die Schleimhautzellen des Magen-Darmtraktes und die Haarwurzelzellen.

Häufige Nebenwirkungen der Chemotherapie sind:

• anhaltende Erschöpfung und Müdigkeit (Fatigue)
• Übelkeit und Erbrechen
• Durchfall, Appetitlosigkeit, Entzündungen der Mundschleimhaut, Schmerzen beim Schlucken
• Haarausfall
• Veränderungen der Finger- und Zehennägel
• Störungen der Blutbildung mit Blutarmut (Anämie)
• erhöhte Infektanfälligkeit (Immunschwäche; Neutropenie)
• erhöhte Blutungsneigung
• Gefühlsstörungen an Händen und Füßen (Neuropathie)
• vorübergehende Störungen geistiger Funktionen, z.B. Konzentrationsschwäche und Beeinträchtigung der Merkfähigkeit
• Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz) durch Anthrazykline (v. a. Doxorubicin, seltener bei Epirubicin). Die Störung ist dosisabhängig, deshalb sollte eine festgelegte Gesamtdosis an Anthrazyklinen nicht überschritten werden. Besonders hoch ist die Gefahr der Herzmuskelschwäche bei Kombination von Anthrazyklinen und einer molekularbiologischen Therapie mit Trastuzumab; regelmäßige Herzuntersuchungen sind daher zu empfehlen.

Diese Nebenwirkungen setzen unmittelbar nach Beginn der Chemotherapie ein oder mit einer zeitlichen Verzögerung von Tagen, Wochen oder sogar Monaten. Die meisten von ihnen sind vorübergehend. Welche Nebenwirkungen auftreten und in welchem Umfang, hängt in erster Linie von der Art und Dosis der eingesetzten Medikamente, der Behandlungsdauer sowie der körperlichen Verfassung der Patientinnen ab.

Nebenwirkungen bekämpfen
Die meisten Nebenwirkungen einer Chemotherapie können heute durch begleitende therapeutische Maßnahmen (Supportivtherapie) wirksam verhindert oder gemildert werden. So werden Medikamente gegen Übelkeit und Erbrechen (5-HT3-Antagonisten) oder zur Minderung von Gefühlsstörungen verabreicht. Eine drohende Immunschwäche mit erhöhter Infektanfälligkeit kann durch regelmäßige Blutkontrollen frühzeitig erkannt werden. In einem solchen Fall ist es möglich, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen gegen Infektionen zu treffen und Medikamente einzusetzen, die das Immunsystem stimulieren (z.B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, G-CSF).

Die Neubildung roter Blutkörperchen kann durch die Gabe von Erythropoietin angeregt werden. Dadurch lässt sich Blutarmut (Anämie) beheben, die als eine der Ursachen für die bei Chemotherapie oft auftretenden Erschöpfungszustände (Fatigue) gilt. Derzeit ist aber unklar, ob dadurch das Tumorwachstum angeregt wird. Um Haarausfall zu kaschieren, erhalten die Patientinnen ein Rezept für künstlichen Haarersatz. Dieser ist allerdings nur vorübergehend nötig, da die Haare in der Regel etwa sechs Wochen nach der letzten Chemotherapie wieder zu wachsen beginnen.

(pp)

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Quellen:
Deutsche Krebsgesellschaft e.V. (Hrsg.): Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, W. Zuckschwerdt Verlag 2008
AGO e.V. (Hrsg.): Empfehlungen Gynäkologische Onkologie der Kommission Mamma, www.ago-online.de/index.php?lang=de&site=mamma_guide_topical&topic=mamma_guide , Stand Juli 2010
H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006



Fachliche Beratung

Prof. Beckmann, Universitätsfrauenklinik Erlangen

PD Dr. Lux, Universitätsfrauenklinik Erlangen