Weitreichende Fortschritte bei den Genitaltumoren der Frau

»Beim Ovarialkarzinom wird zukünftig die Analyse der Qualitätssicherung in der Versorgung der Patientinnen eine große Rolle spielen. Ein interessanter und wichtiger Aspekt ist daneben die Rolle von Tumormarkern in der Nachsorge des Ovarialkarzinoms«.
 
Prof. Dr. Günter Emons, Sprecher der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO)

 


In Diagnostik und Therapie weiblicher Genitaltumore lassen sich eine ganze Reihe entscheidender Fortschritte verzeichnen. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) hat mit ihren Aktivitäten und Studien entscheidend zu diesen wichtigen Entwicklungen beigetragen.
Nachfolgend sind die bedeutsamsten Neuerungen beim Uterus-, Vulva- und Ovarialkarzinom zusammengefasst.

Uteruskarzinom
Bei der Operation des Gebärmutterhalskrebses haben sich inzwischen Verfahren etabliert, welche die Nervenversorgung im Becken schonen und damit mögliche schädliche Folgen für die Funktion von Blase und Enddarm mildern können. Zur Prävention des Gebärmutterhalskrebses wird vor allem auf die Impfung gegen Humane Papillomaviren (HPV) gesetzt. Fraglich ist derzeit noch, wie lange der Impfschutz anhält – nach wie vielen Jahren also möglicherweise eine Auffrischung erforderlich ist. Ebenso besteht Unklarheit darüber, ob die Impfung nach bereits erfolgter HPV-Infektion sinnvoll sein könnte (sekundäre Prävention). Insofern bleibt zunächst die Empfehlung gültig, junge Mädchen zwischen zwölf und 17 Jahren vor dem ersten Sexualverkehr und damit vor dem ersten potentiellen Kontakt mit HPV zu impfen. Zur Behandlung des metastasierten Gebärmutterhalskrebses konnte bisher nur für die Kombination der Substanzen Cisplatin und Topotecan ein Überlebensvorteil gezeigt werden. In einer aktuellen Studie (AGO-Zervix-1-Studie) soll diese Kombinationschemotherapie mit der Kombination aus Topotecan und Paclitaxel untersucht werden.

Beim Gebärmutterschleimhautkrebs stehen Notwendigkeit und therapeutischer Nutzen der operativen Entfernung der Becken- und Aortalymphknoten im Rahmen der primären operativen Therapie der früheren Stadien zur Debatte. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) wird hierfür Studien konzipieren, mit denen diese wichtige Frage beantwortet werden kann.

Vulvakarzinom
Beim Vulvakarzinom und seinen Vorstufen kristallisieren sich immer deutlicher zwei unterschiedliche Typen heraus. Zum einen das vorwiegend bei älteren Frauen auftretende typische Plattenepithelkarzinom, zum anderen das Karzinom der jüngeren Frau, das wie Gebärmutterhalskrebs durch Humane Papillomaviren (HPV) hervorgerufen wird. Für die Prävention der durch HPV hervorgerufenen Karzinome und deren Vorstufen erweist sich die Möglichkeit der prophylaktischen HPV-Impfung als sehr erfolgreich.
Die Einteilung in die beiden Typen wurde aktuell in ein neues Nomenklaturkonzept für die Krebsvorstufen aufgenommen. Die bislang verwendete Schweregradeinteilung in Grad 1-3 wird damit nun durch die Differenzierung in einen klassischen Typ der VIN mit HPV-Assoziation und einen differenzierten Typ als Vorläufer des Karzinoms der älteren Patientin ersetzt.

In der Therapie des Vulvakarzinoms setzte sich der Trend zur Reduktion der Radikalität bei der Operation weiter fort. Diese Entwicklung hat bereits seit längerer Zeit durch die getrennten Hautschnitte für die Lymphknotenentfernung (so genannte Tripelinzision) und die Beschränkung auf die gleichseitige Leistenlymphknotenentfernung für das einseitige frühe Karzinom begonnen. Nachdem eine große internationale Beobachtungsstudie zur Wächterlymphknotenentfernung (so genannte Sentinellymphonodektomie) eine vertretbar niedrig erscheinende Rezidivrate in der Leiste ergeben hat, kann dieses Verfahren nun unter strengen Qualitätsanforderungen und beschränkt auf frühe Karzinome in der Routine angewendet werden. Beim fortgeschrittenen Vulvakarzinom, das durch eine radikale Entfernung der gesamten Vulva nicht in sano zu therapieren ist, konnten die Therapiefolgen durch die Etablierung der primären Radiochemotherapie ebenso weiter gesenkt werden.

Ovarialkarzinom
Deutschlandweit gibt es jährlich mehr als 7000 Neuerkrankungen an Eierstockskrebs – vielfach in fortgeschrittenem Tumorstadium. An dieser Situation hat sich in den letzten Jahren leider nichts verändert. Auch die Kombination etablierter Untersuchungsmethoden hat sich nicht als suffiziente Screeningoption erwiesen. Weiterhin sind klinische Untersuchung, Vaginalsonographie und die Bestimmung des Tumormarkers CA125 auch bei asymptomatischen Frauen als Screeninguntersuchung nicht evidenzbasiert zu etablieren. Die Bedeutung zur Diagnosefindung bei symptomatischen Frauen bleibt davon unberührt.

Der Stellenwert der Operation beim Ovarialkarzinom bleibt unangefochten bestehen, insbesondere auch die prognostische Relevanz der makroskopischen R0, der tumorrestfreien Situation. Die primäre systemische Chemotherapie bleibt nur ausgewählten Situationen vorbehalten, gefolgt von der Intervalloperation. Die Durchführung der intraperitonealen Chemotherapie ist nach wissenschaftlicher Datenlage eine Option. Jedoch ist dieses Verfahren durch bisherige Ergebnisse nicht ausreichend unterstützt, so dass die systemische Carboplatin-Paclitaxel Therapie weiterhin als Therapiestandard gilt. Die AGO-OVAR-9 Studie untersuchte die Hinzunahme einer dritten Substanz, Gemcitabin, in der Wirksamkeit der Erstlinientherapie gegenüber dem Standard Carboplatin-Paclitaxel: Der Therapievorteil lag bei der Standardtherapie Carboplatin-Paclitaxel. Diese Ergebnisse aus der AGO-OVAR-9 Studie stützen bereits publizierte Studieergebnisse, in denen die Hinzunahme einer dritten Substanz ebenfalls keinen Therapienutzen brachte. Die wöchentliche Gabe von Paclitaxel im Rahmen der Ersttherapie erwies sich in einer japanischen Studie als effektiver. Diese Daten sind bisher jedoch nicht durch weitere Studien unterstützt. Vielmehr gibt es Untersuchungen, die diesen Ergebnissen entgegen stehen. Das Weekly-Schema wird insbesondere auch für ältere Patientinnen diskutiert. Die offenen Aspekte und Diskussionen erfordern weitere klinische Untersuchungen.

Nach Abschluss der Erstlinientherapie sind klinische Untersuchung, Bildgebung und Laborunterbestimmungen (CA125) Bestandteile der Nachsorge. Die Bedeutung des Tumormarkers CA125 erfährt aktuell eine Veränderung im Hinblick auf die Therapieentscheidung. Denn eine auf dem ASCO 2009 präsentierte Studie zeigte, dass eine allein auf Grund des CA125-Anstieges früher eingeleitete Rezidivchemotherapie keine Verbesserung des Gesamtüberlebens bringt. Vielmehr ist eine frühe Therapie mit entsprechenden Nebenwirkungen assoziiert und beeinträchtigt der Lebensqualität. Es wird deshalb empfohlen, einen Anstieg des CA125 alleine nicht als ausschließlichen Parameter zur Therapieentscheidung heranzuziehen. Auch die regelmäßige Bestimmung in der Nachsorge ist zu hinterfragen.

Lebensqualität und Sexualität finden zunehmend Beachtung. So beinhalten inzwischen zahlreiche Studien der AGO-Studiengruppe Ovarialkarzinom als auch zahlreiche internationale Studien eine standardisierte Erfassung der Lebensqualität. Hervorzuheben ist hier insbesondere die LION-Studie der AGO Studiengruppe Ovarialkarzinom: Darin werden neben dem Stellenwert der Lymphonodektomie  Lebensqualität und Sexualität durch etablierte Fragebögen mituntersucht. Diese wichtige Studie rekrutiert international und ist offen für Kooperationen.

Die internationale CALYPSO-Studie, die 2009 präsentiert wurde, zeigte, dass Carboplatin-pegylietres liposomales Doxorubicin verglichen mit Carboplatin-Paclitaxel die Rezidivtherapie des platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidivs positiv beeinflusst. Das mediane progressionsfreie Überleben des anthrazyklinhaltigen Armes betrug 11,3 Monate und war statistisch signifikant besser als der Standardarm (9,4 Monate). Das Nebenwirkungsprofil der Kombination Carboplatin-pegyliertes liposomales Doxorubicin wurde ebenfalls als günstiger gegenüber dem Standardarm beurteilt.
Sowohl für die platinsensible wie für die platinresistente Rezidivsituation werden derzeit national und international zahlreiche Studien durchgeführt, die den Stellenwert von Biologicals (nicht nur Angiogeneseinhibitoren) als Kombinationspartner zur Chemotherapie oder als Monotherapie prüfen. Die Ergebnisse hierzu stehen noch aus.

In der Erstlinientherapie werden zudem diverse Optionen der targeted therapy geprüft, gemeinsam oder in Sequenz zur Standardchemotherapie. Insbesondere in der Erhaltungstherapie werden Antikörper und small molecules getestet. Für aktuelle Studien sei auf die Homepage der AGO-Studiengruppe verwiesen (http://www.ago-ovar.de/). Ab 2010 sind die ersten Ergebnisse aus Prüfungen mit Bevacizumab und Abagovomab zu erwarten.

Keine Evidenz besteht bislang für die Routineanwendung von HIPEC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy). Die Durchführbarkeit einer solchen Therapie ist bei diversen Tumorentitäten geprüft worden. Es gibt für das Ovarialkarzinom keine Studie, welche die Gleichwertigkeit oder Überlegenheit von HIPEC gegenüber der Standardtherapie zeigt. Auch Single-Center Studien veränderten diese aktuelle Beurteilung nicht.

Fazit: Die aktuellen Aktivitäten der AGO-Studiengruppe Ovarialkarzinom  richten sich auf die wesentlichen Fragen der operativen und systemischen Therapie beim primären und rezidivierten Ovarialkarzinom. Die Kombination von Carboplatin-peylierten liposomalem Doxorubicin bereichert die Therapieoption beim platinsensiblen Rezidiv. Die Rolle von CA125 in der Nachsorge ist herabgestuft. Aspekte der Lebensqualität und Sexualität sind wichtige Faktoren bei der individuellen Therapieentscheidung mit der Patientin.