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Gastrointestinale Stromatumoren (GIST): Therapieoptionen und Verträglichkeit im fortgeschrittenen Stadium

Das molekulare Screening und die Identifizierung von Mutationen in Rezeptor-Tyrosinkinasen, hauptsächlich in den Genen KIT und PDGFRA, haben dazu geführt, verschiedene Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) zur Behandlung von fortgeschrittenen, inoperablen GIST einzusetzen (Imatinib, Sunitinib, Regorafenib). Die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) sprechen für sich. Um Patient:innen mit fortschreitender Progression, die häufig mit Therapieresistenz einhergeht, weiter behandeln zu können, wurden neue TKI (Avapritinib, Ripretinib) entwickelt, deren Wirkung auf einem anderen Wirkmechanismus (Mode-of-Action, MoA) beruht. (1)

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren im gastrointestinalen Bereich. Frühere Behandlungen mit Chemotherapie oder Bestrahlung waren wenig wirksam. Erst die Entdeckung von konstitutiv aktivierten Tyrosinkinasen bei Patient:innen mit GIST ebnete den Weg für den Einsatz von TKI. Heute ist die TKI-Therapie Standard bei fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST. (2)
85-90% aller GIST-Patient:innen zeigen gain-of-function-Mutationen im KIT- und PDGFRA-Gen: KIT Exon 11 (67%), PDGFRA (10%), SDH deficient (10%), KIT Exon 9 (8%), KIT andere (2%), BRAF (2%) und RAS, RTK-Translokation, NF1, Quintuple wild type (1%). (3) Der molekulargenetische Nachweis erfolgt mittels Sanger-Sequenzierung und Next Generation Sequencing (NGS). (4)

 

Imatinib, Sunitinib und Regorafenib sind frühe Type-II-Kinase-Inhibitoren, die an die inaktive Form des Proteins binden und nachfolgende Signalwege hemmen. JAK-STAT3, PI3K-Akt-mTOR und RAS-MAPK sind relevante Pathways, die an verschiedenen zellregulatorischen Prozessen wie Zellproliferation, Zelldifferenzierung sowie Apoptose beteiligt sind. Ripretinib und Avapritinib gelten als neue Typ-II-Kinase-Inhibitoren. Während Avapritinib spezifisch mit der aktiven Form des Proteins interagiert, kann Ripretinib sowohl die aktive als auch die inaktive Form des Proteins beeinflussen: Als Switch-Pocket-Inhibitor zeigt Ripretinib ein breites Wirkungsspektrum gegenüber der KIT- und der PDGFR-Kinase und wirkt inhibierend auch bei einer Vielzahl von primären Resistenzen und auch sekundären Resistenzen, die durch vorangegangene Behandlungen entstanden sind. Avapritinib wird dagegen gezielt bei PDGFRA D842V-Mutationen eingesetzt. (5)

Mit der Verbesserung des OS und des PFS durch die Behandlung mit den verschiedenen TKI rückt auch die Lebensqualität der Patient:innen mit GIST in den Fokus. Im Allgemeinen wird Imatinib gut vertragen, während Patient:innen unter Sunitinib und Regorafenib häufig eine sinkende Lebensqualität beschreiben. Diese Verschlechterung führt mitunter zu einer Dosisreduktion während der Therapie und kann auch einen Therapiewechsel nach sich ziehen. (6) Mit dem Wechsel auf Ripretinib in der Viertlinie verbessert sich die Lebensqualität für viele Patient:innen. In der INTRIGUE-Studie wird die gute Verträglichkeit von Ripretinib bei Patient:innen mit fortgeschrittenem GIST bestätigt (patient-reportet outcomes, PRO). Unter Ripretinib traten weniger Nebenwirkungen vom Grad 3/4 auf, Dosisreduktionen oder Therapieunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen wurden seltener beobachtet. (7)

Schreitet die Krankheit unter Therapie weiter voran, kann sie mit Ripretinib fortgesetzt werden solange ein klinischer Benefit besteht. Mit einer erneuten Tumorbiopsie kann der Einsatz weiterer zielgerichteten Therapien geprüft werden. (2)

Referenzen

[1] Foo T et al. Target Oncol. 2022;17(2):95-110.
[2] von Mehren M et al. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(11):1204-14.
[3] Kelly CM et al. J Hematol Oncol. 2021;14(1):2.
[4] Casali PG et al. Ann Oncol. 2022;33(1):20-33.
[5] Bauer S et al. Front Oncol. 2021;11:672500.
[6] Gelderblom H et al. Eur J Cancer. 2023;192:113245.
[7] Bauer S et al. J Clin Oncol. 2022;40(34):3918-28.

 

(cg)

Letzte inhaltliche Aktualisierung am: 28.11.2023

 
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Zuletzt aufgerufen am: 27.02.2024 17:37