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Therapie und Nachsorge des Multiplen Myeloms

Therapie

Die Therapie des symptomatischen Multiplen Myeloms hängt von Stadium und Ausbreitungsmuster des Tumors und von allgemeinen Faktoren wie dem Alter, Gesundheitszustand und der psychischen Verfassung des Patienten ab.

Für symptomatische Myelompatienten stehen eine Vielzahl von Therapieoptionen zur Verfügung, die man im Wesentlichen in zwei Gruppen unterteilen kann: Hochdosis-Chemotherapie-Schemata mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation und Chemotherapien in Standarddosierung, meist in Kombination mit neuen Substanzen.

Chemotherapie

Infusionsflasche, Quelle: © ineula - fotolia.com
Quelle: © ineula - fotolia.com

Eine Chemotherapie zielt darauf ab, Krebszellen im ganzen Körper durch zellwachstumshemmende Medikamente (Zytostatika) abzutöten. Durch eine Chemotherapie kann das Tumorwachstum reduziert oder zum Stillstand gebracht werden. Außerdem lassen sich tumorbedingte Beschwerden und Schmerzen lindern und die Überlebenszeit verlängern.

Um die größtmögliche Wirkung gegen die Tumorzellen zu erzielen und um Nebenwirkungen zu reduzieren, werden häufig Kombinationen verschiedenartig wirkender Zytostatika eingesetzt. Die Behandlung erfolgt in mehreren Behandlungszyklen, die sich über mehrere Wochen erstrecken. Zwischen den Zyklen liegen längere Erholungspausen. Die Therapiezyklen werden meist drei- bis zu zwölfmal wiederholt. Wie viele Zyklen im Einzelfall notwendig sind, hängt vor allem davon ab, wie der Patient die Behandlung verträgt und wie sich die Therapie auf den Tumor auswirkt.

Hochdosis-Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation

Eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Blutstammzelltransplantation gilt aktuell als Standardbehandlung des Multiplen Myeloms und sollte bei allen dafür geeigneten Patienten unter 70 Jahren durchgeführt werden. Dadurch wird bei 20-60% der Patienten eine komplette Remission erzielt, die über mehrere Jahre anhalten kann. Kommt es zu einem Wiederauftreten (Rezidiv) der Erkrankung kann eine zweite Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation (= Spender und Empfänger sind die gleiche Person) indiziert sein. So wird z.B. in der ReLApsE-Studie der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) der Stellenwert der frühen versus späten autologen Transplantation  im Rezidiv geprüft.

Bei der Hochdosis-Chemotherapie ist die verabreichte Dosis der Zytostatika (im Allgemeinen Melphalan) besonders hoch, um möglichst alle im Körper verbliebenen Tumorzellen zu zerstören. Allerdings schädigt die intensive Behandlung nicht nur die Krebszellen, sondern zerstört auch das blutbildende System im Knochenmark. Deshalb werden dem Patienten vor Beginn der Hochdosis-Chemotherapie Stammzellen aus dem Blut entnommen und nach Abschluss der Behandlung wieder übertragen (autologe Blutstammzelltransplantation). 
Die Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation ist ein belastendes und risikoreiches Behandlungsverfahren. Aus diesem Grund ist der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten von Bedeutung. Der behandelnde Arzt muss den Patienten sorgfältig über die Chancen und Risiken aufklären und gemeinsam mit ihm eine Entscheidung treffen.

Die allogene Stammzelltransplantation ist eine Behandlungsform mit dem Ziel der Heilung des Multiplen Myeloms. Sie ist, insbesondere für jüngere Patienten mit einer Hochrisikokonstellation, in Studien weiter zu entwickeln und zu prüfen. Die mit der allogenen Transplantation von blutbildenden Stammzellen verbundenen Risiken konnten durch neue Formen der Konditionierung (Therapie vor der Transplantation der allogenen Knochenmark- oder Blutstammzellen) reduziert werden. Aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse trotz geringerer transplantationsassoziierter Sterblichkeit, werden Stellenwert und Zeitpunkt dieser nebenwirkungsreichen Therapieform beim MM weiter in Studien geprüft.

Weitere Informationen zu Nebenwirkungen oder Spätfolgen der Knochenmarktransplantation erhalten Sie hier.

Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid

Die neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid haben sich bei der Behandlung des Multiplen Myeloms bereits in vielfachen Therapieschemata bewährt, sowohl bei neu diagnostizierten Patienten als auch in der Rezidivsituation. Sie werden in der Regel in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Darüber hinaus kommen sie vor und nach einer Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation zum Einsatz.

Thalidomid löste in den frühen 1960er Jahren einen Arzneimittelskandal aus, weil es - als Beruhigungsmittel eingesetzt - bei Schwangeren zu Missbildungen des Embryos führte. Thalidomid darf deshalb heute nur unter strengen Sicherheitsauflagen eingesetzt werden. Bei schwangeren Frauen ist die Anwendung verboten, Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Thalidomid verlässliche Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Ähnliche Sicherheitsmaßnahmen gelten für Lenalidomid und Pomalidomid.


Thalidomid
 
Thalidomid ist ein Medikament zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (nicht beeinflussbarem) Myelom. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „immunmodulierend“ bezeichnet werden und entfaltet seine Wirkung, indem es die Produktion von bestimmten Botenstoffen verändert. Dies hat Auswirkungen auf die Funktion des Immunsystems. Thalidomid verhindert die Neubildung von Tumorgefäßen (Angiogenese) und führt zum Absterben von Tumorzellen (Apoptose).


Lenalidomid (Revlimid)

Lenalidomid gehört zur Gruppe immunmodulatorisch wirkender Arzneistoffe (Substanzklassse der IMiDs), die vom Thalidomid abgeleitet sind. Das Medikament mit dem Handelsnamen Revlimid® hat bei gleicher oder besserer Wirksamkeit als Thalidomid deutlich geringere Nebenwirkungen und eignet sich damit auch für Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Thalidomid oder Bortezomib aufgrund von Nebenwirkungen nicht mehr behandelt werden können. Lenalidomid greift an unterschiedlichen Stellen im Körper ein. Die immunmodulatorischen und antiangiogenen Eigenschaften dieser Substanz beeinträchtigen die Ausschüttung von entzündungsfördernden Stoffen und erhöhen die Produktion von Entzündungshemmern. Die Bildung von Blutgefäßen am Tumor wird unterbunden.


Bortezomib (Velcade)

Bortezomib ist ein sogenannter „Proteasomen-Inhibitor“ mit hohen Ansprechraten in der Primär- und Rezidivtherapie (Proteasomen sind in der Tumorzelle für den Abbau von bestimmten Eiweißen verantwortlich). Bortezomib blockiert unter anderem die Aktivierung von bestimmten Signalwegen in der Myelomzelle und blockiert die DNA-Reparaturmechanismen der Myelomzelle, sodass die Resistenz der Zellen auf Zytostatika überwunden werden kann. Als Nebenwirkungen von Bortezomib sind schwere Polyneuropathien bei 10–20 % aller Patienten im Therapieverlauf beschrieben. Die subkutane Applikation (Spritzen) von Bortezomib reduziert die Rate an therapieassoziierten Polyneuropathien signifikant im Vergleich zur intravenösen Gabe. Auch die wöchentliche Therapie mit Bortezomib verringert die Rate von therapiebedingten Polyneuropathien.

Neue Substanzen

Tabletten, Quelle: © seen - fotolia.com
Quelle: © seen - fotolia.com

Die intensive Erforschung des Multiplen Myeloms hat in den letzten Jahren eine Reihe neuer Wirkstoffe und innovativer therapeutischer Ansatzpunkte hervorgebracht. Insbesondere konnte durch die Einbindung der neuen Substanzen in die Erstlinien- und Rückfalltherapie eine Verlängerung des Überlebens erzielt werden. Die Prognose des Multiplen Myeloms konnte insgesamt für junge und ältere Patienten mit Multiplem Myelom verbessert werden.

Als hoffnungsvolle neue Bausteine der Myelomtherapie finden einerseits Nachfolger der Wirkstoffe Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib Einzug in die Therapie. Zum anderen werden neue Substanzen aus verschiedenen anderen Wirkstoffgruppen geprüft, die bisher in der Therapie des Multiplen Myeloms keine Rolle spielten.

Eine weitere Generation der erfolgreichen Proteasomeninhibitoren (bekannt durch Bortezomib) wird angeführt durch Carfilzomib. Carfilzomib zeichnet sich durch eine hohe Effektivität und eine geringe Neurotoxizität aus und scheint Bortezomib bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen überlegen zu sein. In Deutschland ist Carfilzomib bisher nicht zugelassen, kann aber auf Antrag bei den Krankenkassen, der in der Regel positiv entschieden wird, angewendet werden. Der Proteasomeninhibitor Ixazomib wird in Tablettenform verabreicht und ist ebenfalls vielversprechend. Ixazomib wird derzeit in Studien eingesetzt und weiter geprüft.

Die zweite Generation der immunmodulatorischen Substanzen (bekannt durch Lenalidomid) wird durch Pomalidomid vertreten. Pomalidomid ist in Deutschland in Kombination mit Dexamethason zugelassen, für Pateinten die mindestens zwei Vortherapien, einschließlich Revlimid (Lenalidomid) und Velcade (Bortezomib), erhalten haben und trotzdem eine Krankheitsprogression aufweisen. Pomalidomid ist insbesondere wirksam in der Gruppe der Bortezomib- und Lenalidomid-refraktären Patienten, wo es bislang kaum therapeutische Optionen gab. Damit ist Pomalidomid eine sehr wirksame Substanz, deren Potential insbesondere in einem breiten Wirkspektrum durch Modulation der Immunantwort gesehen wird.

Eine neue, sehr vielversprechende Strategie in der Myelomtherapie stellen die monoklonalen Antikörper dar, die bereits bei anderen malignen Erkrankungen in der Therapie fest verankert sind. Der Antikörper Elotuzumab ist bereits sehr weit entwickelt und steht in Phase III Studien in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Verfügung. Innerhalb der neuen großen multizentrischen Phase III Studie HD6 der GMMG-Studiengruppe zur Primärtherapie des Multiplen Myeloms wird der monoklonale Antikörper Elotuzumab vor und nach Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation für Patienten bis zu 70 Jahren geprüft. Die HD6-Studie startet im Mai 2015.

Die Anti-CD 38 Antikörper Daratumumab und SAR zeigen eine geringe Nebenwirkungsrate und hohe Wirksamkeit auch bei fortgeschrittenem Multiplen Myelom. Ein weiterer Antikörper gegen CD38 exprimierende Tumorzellen, MOR03087, wird Patienten mit einem Rückfall oder mit unzureichendem Ansprechen auf die letzte Therapielinie angeboten, die in mindestens zwei Vortherapien Bortezomib und Thalidomid/Lenalidomid erhalten hatten. Siltuximab wird bei Patienten in der Frühphase der Myelomerkrankung (Hochrisiko Smoldering Myelom, to smolder (engl.) = schwelen) ebenfalls in Studien eingesetzt.

Als weitere neue erfolgversprechende Medikamente und Substanzen sind Filanesib (ARRY-520, Kinesin-Spindelprotein-Hemmer), LGH447 (Signalweg-Hemmer) und Panobinostat (beeinflusst die sog. epigenetische Regulation) zu nennen.

Strahlentherapie

Das Multiple Myelom/Plasmozytom ist sehr strahlensensibel. Die Therapie kann allerdings nur lokal zur Bestrahlung einzelner Tumorherde genutzt werden. Eine Strahlentherapie wird häufig angewandt, um starke Knochenschmerzen schnell zu lindern und schwerwiegende Knochenzerstörungen unter Kontrolle zu bringen. Auch zur Nachbehandlung eines Bereiches, aus dem ein Plasmozytomherd operativ entfernt wurde, kann Bestrahlung eingesetzt werden.

Die Wirkung der Strahlentherapie beruht darauf, dass sie Krebszellen vernichtet. Sie erfolgt von außen durch die Haut. Trotz sorgfältiger Therapieplanung muss während der Strahlenbehandlung mit unerwünschten Begleiterscheinungen gerechnet werden. Diese können entweder unmittelbar während der Therapie auftreten (z.B. Durchfall, Übelkeit, Blutabgang über den Enddarm) oder sich erst Wochen oder Monate nach der Behandlung bemerkbar machen.

Begleitende Behandlung

Gebiss, Quelle: © Birgit Reitz-Hofmann - fotolia.com
Quelle: © Birgit Reitz-Hofmann - fotolia.com

Die bisher aufgeführten Behandlungsmöglichkeiten führen zu einem Wachstumsstopp bis hin zur kompletten Remission des Multiplen Myeloms bzw. einer Verkleinerung des Plasmozytoms. Begleitend sollte die Lebensqualität der Patienten durch eine gezielte Behandlung von Symptomen (Supportivtherapie) erhöht werden. Dabei kommen Substanzen wie Schmerzmittel, Erythropoetin (Wachstumsfaktor für rote Blutkörperchen, wirkt dadurch der Blutarmut entgegen) sowie Chirurgische Therapien zur Behandlung von Knochenbrüchen zum Einsatz. Weiterhin sind bei MM-Patienten mit Knochenbeteiligung, das heißt bei Patienten mit mindestens einer Osteolyse (Knochenabbau) sowie bei einer durch das Myelom bedingten, erheblichen Verminderung der Knochensubstanz (vergleichbar mit einer Osteoporose) Bisphosphonate indiziert. Bei Vorliegen eines Smoldering Multiplen Myeloms oder MGUS werden Bisphosphonate nicht empfohlen. Bisphosphonate reduzieren die Rate der sogenannten Skelettereignisse (pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression, die Notwendigkeit einer Bestrahlung oder Operation des Knochens sowie Hyperkalzämie). Intravenöses Pamidronat, Zoledronat sowie Clodronat sind beim MM zugelassen. Diese Medikamente sollten mindestens zwei Jahre lang 4-wöchentlich gegeben werden, danach sollte die Gabe alle drei Monate erfolgen. Die lange Therapie mit Zoldedronat verlängert das Überleben der Myelompatienten. Bei einem Krankheitsfortschritt sollte die Bisphosphonattherapie wieder auf 4-wöchentlich gesteigert werden.

Patienten sollten vor Beginn einer Bisphosphonattherapie umfassend zahnärztlich untersucht und in optimaler Zahn- und Mundhygiene unterwiesen werden. Auffällige Befunde sollten zahnärztlich behandelt werden, bevor mit der Bisphosphonattherapie begonnen wird. Nach Beginn der Bisphosphonattherapie sollten invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen möglichst vermieden werden, und mindestens jährlich sollte eine zahnärztliche Kontrolle erfolgen. Wenn zahnärztliche Eingriffe notwendig werden, sollte möglichst zahnerhaltend vorgegangen werden. Wenn invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen unumgänglich sind, sollte vorher die Bisphosphonattherapie unterbrochen werden. Die Bisphosphonattherapie wird dann nach Abschluss der Wundheilung erneut aufgenommen. Es wurde gezeigt, dass diese einfachen Maßnahmen die Rate der Zerstörung von Kieferknochen (Kieferosteonekrosen) auf ein Viertel senken. Bei relevanter Niereninsuffizienz muss eine individuelle Risikoabschätzung erfolgen und ggf. eine Dosisreduktion des Bisphosphonates durchgeführt werden.

Nachsorge

Nachsorgeuntersuchungen dienen dazu, ein Fortschreiten der Krankheit frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Deshalb erfolgen im Anschluss an die Therapie regelmäßige Kontrollen beim Arzt. Sie bestehen in einer körperlichen Untersuchung, Blutwertkontrollen und bildgebenden Verfahren. Durch eine Messung der Knochendichte in Lendenwirbel- oder Oberschenkelknochen können Qualität und Quantität eines Knochenabbaus beurteilt werden.

Quellen:
[1] Martin Kortüm, Christoph Driessen, Hermann Einsele, Hartmut Goldschmidt, Eberhard Gunsilius, Nicolaus Kröger, Martin Kropff, Peter Liebisch, Heinz Ludwig, Ralph Naumann, Dietrich Peest, Christian Taverna, Bernhard Josef Wörmann, URL: https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/multiples-myelom, Stand September 2013
[2] M. Kortüm, H. Einsele, R. Naumann, D. Peest, P. Liebisch, H. Goldschmidt: Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), URL: https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/monoklonale-gammopathie-unklarer-signifikanz-mgus, Stand August 2010 (Abruf am 1.2.2011)
[3] H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006
[4] Rajkumar, S.V., Dimopoulos, M.A., Palumbo, A., Blade, J., Merlini, G., Mateos, M.V., Kumar, S., Hillengass, J., Kastritis, E., Richardson, P., Landgren, O., Paiva, B., Dispenzieri, A., Weiss, B., LeLeu, X., Zweegman, S., Lonial, S., Rosinol, L., Zamagni, E., Jagannath, S., Sezer, O., Kristinsson, S.Y., Caers, J., Usmani, S.Z., Lahuerta, J.J., Johnsen, H.E., Beksac, M., Cavo, M., Goldschmidt, H., Terpos, E., Kyle, R.A., Anderson, K.C., Durie, B.G., Miguel, J.F. (2014) International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 15(12):e538-e548

 

Fachliche Beratung:
Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt
Universitätsklinikum Heidelberg

Letzte inhaltliche Aktualisierung am: 13.05.2015

Weitere Informationen zum Thema:

Aktualisiert am: 21.07.2017 16:59