Therapie und Nachsorge des Multiplen Myeloms

Therapie

Die Therapie des symptomatischen Multiplen Myeloms hängt von Stadium sowie von Allgemeinzustand, Organfunktion, begleitenden Erkrankungen und biologischem Alter der Patient*innen ab.

Für symptomatische Myelompatient*innen stehen eine Vielzahl von Therapieoptionen zur Verfügung. Dabei wird unterschieden, ob Patient*innen für eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation geeignet sind oder nicht.

Für eine Hochdosis-Chemotherapie/Stammzelltransplantation geeignete Patient*innen

Haben Betroffene eine gute körperliche Verfassung, so kommen sie für eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation infrage. In der Regel können Patient*innen bis zu einem Lebensalter von 70 bis 75 Jahren eine intensive Therapie erhalten, wenn sie einen guten Allgemeinzustand aufweisen. Patient*innen, die für eine Stammzelltransplantation infrage kommen, erhalten zunächst eine Induktionstherapie, gefolgt von einer hochdosierten Chemotherapie. Im Anschluss wird eine Stammzelltransplantation durchgeführt.

Induktionstherapie

Für die sogenannte Induktionstherapie, also die erste Behandlung für die Erkrankung, stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung. Meist basiert die Induktion auf der Substanz Bortezomib, die mit anderen Wirkstoffen – zum Beispiel Cyclophosphamid und Dexamethason oder Lenalidomid und Dexamethason – kombiniert wird. Zugelassen ist auch eine Kombination aus einem Antikörper – Daratumumab – zusammen mit den Substanzen Daratumomab/Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason oder Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethason.

Hochdosis-Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation

Rund sechs Wochen nach Abschluss der Induktionstherapie werden Stammzellen gesammelt. Vor der eigentlichen Transplantation führen Ärzte zunächst eine Hochdosis-Chemotherapie, meist mit dem Wirkstoff Melphalan, durch. Im Anschluss erhalten die Patient*innen ihre Stammzellen wieder zurück. Dies wird auch als „autologe“ Stammzelltransplantation bezeichnet. Die Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation ist ein belastendes Behandlungsverfahren. Aus diesem Grund ist der allgemeine Gesundheitszustand der Betroffenen von Bedeutung. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin muss die Patient*innen sorgfältig über die Chancen und Risiken aufklären und gemeinsam mit ihm eine Entscheidung treffen.

In Studien wurde gezeigt, dass eine Doppel-Hochdosistherapie mit Melphalan, die im Abstand von drei bis sechs Monaten gegeben wird, jeweils gefolgt von einer Stammzelltransplantation, besser wirkt als eine einmalige Therapie. Insbesondere für Hochrisikopatient*innen und Betroffene im Stadium 3 ist dies der Fall. Ärzt*innen bezeichnen dieses Verfahren als „Tandem“-Stammzelltransplantation.

Prinzipiell ist auch eine „allogene“ Stammzelltransplantation denkbar. Dabei werden einem fremden Spender Stammzellen entnommen und den Patient*innen transplantiert. Auf Basis der derzeitigen Studienergebnisse wird diese aber in der Primärtherapie nur „Ultrahochrisiko-Patient*innen“ empfohlen. Eine andere Möglichkeit ist es, die allogene Stammzelltransplantation einzusetzen, wenn es nach einer ersten, autologen Transplantation zu einem Rückfall der Erkrankung gekommen ist.

Weitere Informationen zu Nebenwirkungen oder Spätfolgen der Knochenmarktransplantation erhalten Sie hier.

Nach der Transplantation schließt sich eine sogenannte Erhaltungstherapie an, um das Risiko eines Rückfalls zu verringern. Diese erfolgt meist mit dem Medikament Lenalidomid.

Für eine Hochdosis-Chemotherapie/Stammzelltransplantation NICHT geeignete Patient*innen

Sind Patient*innen aufgrund ihres Allgemeinzustands oder weiteren Faktoren nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie/Stammzelltransplantation geeignet, so erhalten sie eine individuelle und an ihr Risikoprofil angepasste Therapie. Hier kommen erneut Kombinationen aus mehreren Medikamenten zum Einsatz, zum Beispiel Bortezomib/Melphalan/Prednison oder Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason.
Rezidivtherapie

Kehrt die Erkrankung nach zunächst erfolgreicher Therapie zurück, stehen ebenfalls mehrere Optionen zur Verfügung. Die Auswahl der

Behandlung richtet sich nach folgenden Kriterien:

• der Art des Rückfalls – zum Beispiel, ob es sich um ein aggressives Rezidiv handelt
• der Wirksamkeit der vorangegangenen Therapie
• Lebensalter, Allgemeinzustand, begleitende Erkrankungen, Wunsch der Patient*innen
• Art der Vortherapien
• Wirksamkeit der initialen Behandlung

Zum Einsatz kommen hier beispielsweise Kombinationen aus Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid, Pomalidomid, Carfilzomib, Ixazomib, Elotuzumab, Daratumumab, Thalidomid und Panobinostat.

Für die Therapie häufig verwendete Substanzen

Bortezomib, Cyclophosphamid, Daratumumab, Dexamethason, Lenalidomid Thalidomid

Die Substanzen Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid haben sich bei der Behandlung des Multiplen Myeloms bereits in vielfachen Therapieschemata bewährt, sowohl bei neu diagnostizierten Patient*innen als auch in der Rezidivsituation. Sie werden in der Regel in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Darüber hinaus kommen sie vor und nach einer Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation zum Einsatz.

Bortezomib
Bortezomib ist ein sogenannter „Proteasom-Inhibitor“. Proteasomen sind in der Tumorzelle für den Abbau von bestimmten Eiweißen verantwortlich. Die Substanz verhindert damit den Abbau bestimmter Proteine, beeinflusst so verschiedene Signalwege in der Zelle und kann zum Zelltod führen.

Cyclophosphamid
Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum, das heißt, dass die Substanz das Wachstum bzw. die Teilung von Zellen hemmt. Es hemmt die DNA-Synthese und – Funktion.

Daratumumab
Daratumumab ist ein Antikörper, der an spezielles Oberflächenprotein auf Myelomzellen („CD38“) bindet. Dadurch löst die Substanz den Zelltod aus. Außerdem werden verschiedene Abwehrfunktionen aktiviert.

Dexamethason
Dexamethason ist ein hochwirksames Steroid und eine der wirksamsten Einzelsubstanzen zur Therapie des Multiplen Myeloms. Es wird in fast allen Kombinationsbehandlungen eingesetzt.

Lenalidomid
Lenalidomid gehört ebenfalls zur Gruppe immunmodulatorisch wirkender Arzneistoffe und ähnelt Thalidomid.

Thalidomid
Thalidomid ist ein Medikament zur Behandlung von Patienten, deren Erkrankung neu diagnostiziert wurde. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „immunmodulierend“ bezeichnet werden und entfaltet seine Wirkung, indem es die Produktion von bestimmten Botenstoffen verändert. Dies hat Auswirkungen auf die Funktion des Immunsystems.

Thalidomid löste in den frühen 1960er Jahren einen Arzneimittelskandal aus, weil es - als Beruhigungsmittel eingesetzt - bei Schwangeren zu Missbildungen des Embryos führte. Thalidomid darf deshalb heute nur unter strengen Sicherheitsauflagen eingesetzt werden. Bei schwangeren Frauen ist die Anwendung verboten, Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Thalidomid verlässliche Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Neue Medikamente

Die intensive Erforschung des Multiplen Myeloms hat in den vergangenen Jahren eine Reihe neuer Wirkstoffe und innovativer therapeutischer Wirkmechanismen hervorgebracht. Insbesondere konnte durch die Einbindung der neuen Medikamente in die Erstlinien- und Rückfalltherapie eine Verlängerung des Überlebens erzielt werden. Die Prognose des Multiplen Myeloms konnte insgesamt für junge und ältere Patient*innen mit Multiplem Myelom verbessert werden.

Als hoffnungsvolle neue Bausteine der Myelomtherapie finden einerseits Nachfolger der Wirkstoffe Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib Einzug in die Therapie. Zum anderen werden neue Substanzen aus verschiedenen anderen Wirkstoffgruppen geprüft, die bisher in der Therapie des Multiplen Myeloms keine Rolle spielten.

Neue Proteasominhibitoren: Carfilzomib und Ixazomib

Die neue Generation der Proteasom-Inhibitoren (primär bekannt durch Bortezomib) wird angeführt durch Carfilzomib. Die Substanz zeichnet sich durch eine hohe Effektivität und eine geringere Neurotoxizität aus und scheint Bortezomib bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen überlegen zu sein. In Deutschland ist Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder in Kombination mit Dexamethason alleine für die Behandlung von erwachsenen Patient*innen mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben, zugelassen.

Der Proteasom-Inhibitor Ixazomib wird in Tablettenform verabreicht. Ixazomib ist ebenfalls in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patient*innen mit mindestens einer Vortherapie zugelassen. Aktuell wird insbesondere der Einsatz von Ixazomib im Rahmen einer Erhaltungstherapie nach erfolgter Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation weiter untersucht.

Neue immunmodulatorische Substanzen

Die zweite Generation der immunmodulatorischen Substanzen (primär bekannt durch Lenalidomid) wird durch Pomalidomid vertreten. Pomalidomid ist in Deutschland in Kombination mit verschiedenen Substanzen, darunter Dexamethason, Bortezomib und Carfilzomib, zugelassen für Patient*innen, die bereits mindestens eine oder zwei Vortherapien erhalten haben.

Immuntherapie

Zunehmend bedeutend ist die Immuntherapie beim multiplen Myelom. Im Fokus stehen insbesondere antikörperbasierte Behandlungsansätze und CAR (chimeric antigen receptor) T- Zell-Therapien sowie Kombinationsstrategien.

Ein Beispiel ist der Antikörper Elotuzumab. Die Kombination von Elotuzumab mit Lenalidomid wurden bei Patient*innen, die einen Krankheitsrückfall erlitten haben oder bei denen verschiedene Therapien nicht wirksam waren (= refraktär), gute Ergebnisse erzielt. Elotuzumab ist in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason für Patient*innen ab dem 1. Rezidiv zugelassen. Auch zur Behandlung von neudiagnostizierten Patient*innen wird der Antikörper in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason zurzeit untersucht. Aktuell werden die Ergebnisse der multizentrischen GMMG (German-Speaking Myeloma Multicenter Group)-HD6 Studie ausgewertet.

Ein weiterer sehr potenter Antikörper ist Isatuximab. Dieser bindet – ebenso wie Daratumumab - an das CD38-Transmembran Protein auf Myelomzellen. Isatuximab ist zugelassen in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Patient*innen, deren Erkrankung nach zwei vorangegangenen Therapien zurückgekommen ist bzw. deren Erkrankung auf andere Medikamente nicht angesprochen hat. Auch kann es eingesetzt werden in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason bei Patient*innen, die bereits mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten hatten. Zurzeit wird die Substanz in Patient*innen mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom in verschiedenen Kombinationen geprüft.

Ein weiterer wichtiger immuntherapeutischer Ansatz ist die Therapie mit bispezifischen T- Zell Antikörpern (BiTE Antikörper= Bi-specific T-cell engagers). Diese Antikörper verknüpfen ein auf Myelomzellen vorhandenes Protein mit den T- Zellen des Immunsystems und führen so zur Zerstörung von Myelomzellen.

Ebenfalls sehr vielversprechend ist die CAR-T-Zell-Therapie. Das CAR-Protein ist ein künstliches Hybrid und vereint Teile von mehreren natürlichen Proteinen in sich. Es wird daher als „chimeric antigen receptor“-Protein, abgekürzt CAR, bezeichnet. Für eine CAR-T-Zell-Therapie werden den Patient*innen T-Zellen entnommen und in diese Zellen das CAR-Protein einbaut. CAR-T-Zellen werden dann im Labor vermehrt und den Patient*innen wieder zurückgegeben. Das CAR-Protein ermöglicht es T-Zellen, an ausgewählte Antigene zu binden und jede Zelle zu zerstören, die das Zielantigen trägt. Erst kürzlich wurde eine CAR-T-Zell-Therapie für rezidivierte/refraktäre Patient*innen zugelassen.

Strahlentherapie

Das Multiple Myelom/Plasmozytom ist sehr strahlensensibel. Die Therapie wird lokal zur Bestrahlung einzelner Tumorherde genutzt. Eine Strahlentherapie wird häufig angewandt, um starke Knochenschmerzen schnell zu lindern und schwerwiegende Knochenzerstörungen zu stoppen.

Die Wirkung der Strahlentherapie beruht darauf, dass sie Krebszellen vernichtet. Sie erfolgt von außen durch die Haut. Trotz sorgfältiger Therapieplanung muss während der Strahlenbehandlung mit unerwünschten Begleiterscheinungen gerechnet werden. Diese können entweder unmittelbar während der Therapie auftreten (z.B. Durchfall, Übelkeit, Blutabgang über den Enddarm) oder sich erst Wochen oder Monate nach der Behandlung bemerkbar machen.

Begleitende Behandlung

Neben der eigentlichen Therapie sollte die Lebensqualität der Patient*innen durch eine gezielte Behandlung von Symptomen (Supportivtherapie) erhöht werden. An erster Stelle steht hier der Schutz der Knochen: Weisen Patient*innen Knochenschäden auf, sollten sie mit sogenannten Bisphosphonaten oder dem Antikörper Denosumab behandelt werden. Aktuell empfehlen Ärzt*innen die Infusion von Zoledronat (Bisphosphonat) alle vier Wochen über ein Jahr und alle zwölf Wochen ab dem 2. Jahr. Über das weitere Vorgehen nach dem 2. Jahr kann individuell entschieden werden. Liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor, sollten Patient*innen Denosumab und keine Bisphosphonate erhalten.

Bisphosphonate gelten allgemein als gut verträglich. Dennoch kann es selten zu sogenannten Kieferosteonekrosen – d.h. eine offene nicht verheilende Knochenwunde in der Mundhöhle – kommen. Patient*innen sollten vor Beginn einer Bisphosphonattherapie umfassend zahnärztlich untersucht und in optimaler Zahn- und Mundhygiene unterwiesen werden. Auffällige Befunde sollten zahnärztlich behandelt werden, bevor mit der Bisphosphonattherapie begonnen wird. Nach Beginn der Bisphosphonattherapie sollten invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen möglichst vermieden werden, und mindestens jährlich sollte eine zahnärztliche Kontrolle erfolgen. Wenn zahnärztliche Eingriffe notwendig werden, sollte möglichst zahnerhaltend vorgegangen werden. Wenn invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen unumgänglich sind, sollte vorher die Bisphosphonattherapie unterbrochen werden. Die Bisphosphonattherapie wird dann nach Abschluss der Wundheilung erneut aufgenommen. Es wurde gezeigt, dass diese einfachen Maßnahmen die Rate der Zerstörung von Kieferknochen senken.

Weisen Patient*innen eine Niereninsuffizienz auf, kann der Einsatz von Erythropoetin die Lebensqualität verbessern.

Nachsorge

Nachsorgeuntersuchungen dienen dazu, ein Fortschreiten der Krankheit frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Deshalb erfolgen im Anschluss an die Therapie regelmäßige Kontrollen beim Arzt. Sie bestehen in einer körperlichen Untersuchung, Blutwertkontrollen und bildgebenden Verfahren. Durch eine Messung der Knochendichte in Lendenwirbel- oder Oberschenkelknochen können Qualität und Quantität eines Knochenabbaus beurteilt werden.

Quellen:
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Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, Mateos MV, Zweegman S, Cook G, Delforge M, Hájek R, Schjesvold F, Cavo M, Goldschmidt H, Facon T, Einsele H, Boccadoro M, San-Miguel J, Sonneveld P, Mey U; EHA Guidelines Committee. (2021) Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up † Ann Oncol. 32(3):309-322

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Kroner T, Margulies A, Rothschild S, Studer C. Medikamente in der Tumortherapie. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2020, 6. Auflage.

https://www.dgho.de/aktuelles/news/newsarchiv/2018/carfilzomib-und-daratumumab-beim-multiplen-myelom (letzter Aufruf am 8.7.2021)

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/abecma (letzter Aufruf: 8.7.2021)

(ms)