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Zielgerichtete Therapie beim Brustkrebs

Die zielgerichtete Krebstherapie („Targeted Therapy“) ist ein noch relativ junger molekularbiologischer Ansatz bei der Behandlung der Patientin mit Krebs. Während die Chemotherapie eher unspezifisch wirkt und auch gesunde Zellen schädigt, können durch die neuen spezifischen Wirkstoffe („Biologicals“) zielgenauer die Krebszellen angegriffen werden – eine wirksame, aber für den Gesamtorganismus i.d.R. weniger belastende Methode.

Zielgerichtete Therapien, die derzeit bei Brustkrebs zum Einsatz kommen, richten sich gegen Botenstoffe („Liganden“), blockieren Bindestellen (Rezeptoren) für diese Botenstoffe auf der Zelloberfläche oder hemmen Signalwege innerhalb der Zellen und beeinflussen damit das Tumor- bzw. das Blutgefäßwachstum. Anfang 2015 waren sechs verschiedene zielgerichtete Therapien von den Arzneimittelbehörden für die Behandlung von Brustkrebs zugelassen – manche in der heilbaren Situation, andere nur in der nicht-heilbaren, d. h. metastasierten Situation:

  • Zellwachstumshemmung durch Rezeptorblockade mittels HER2-Antikörper (Trastuzumab, Pertuzumab) oder der Kombination von Her2-Antikörper mit einer Chemotherapie (T-DM1),
  • Zellwachstumshemmung durch Störung der Signalübertragung mittels Tyrosinkinase-Hemmer (Lapatinib),
  • Zellwachstumshemmung durch Störung des mTOR-Signalswegs durch mTOR-Hemmer (Everolimus)
  • Zellwachstumshemmung durch Hemmung der CDK4/6-Kinase durch CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib)
  • Gefäßwachstumshemmung (Angiogenese-Hemmung) mittels VEGF-Antikörper (Bevacizumab).

Darüber hinaus befinden sich viele weitere zielgerichtete Ansätze in der Entwicklung und werden in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit getestet.

Antikörper gegen HER2

Bei ca. 15 % aller Frauen mit Brustkrebs findet sich in Gewebeproben eine erhöhte Konzentration des Wachstumsfaktor-Rezeptors HER2. Diese Tumoren sind sehr aggressiv, betroffene Frauen hatten bisher eine deutlich geringere Überlebenschance. Die neuen zielgerichteten Therapien können vielen dieser Patientinnen helfen.

Der HER2-Rezeptor kann mit gleichartigen und anderen Rezeptoren der sogenannten HER-Familie Paare bilden („dimerisieren“). Durch diese Paarbildung werden Wachstumssignale ins Zellinnere geleitet. Um diese Interaktion zu verhindern, wird der an der Zelloberfläche liegende Rezeptor durch monoklonale Antikörper blockiert. Diese Antikörper sind Eiweißstoffe (Proteine), die im Labor so hergestellt werden, dass sie in ihrer Form genau auf die Bindungsstelle, in diesem Fall den HER2-Rezeptor, passen und sich fest an ihn binden. Nun können sich die Rezeptoren nicht verbinden, der Befehl zur Zellteilung bleibt aus und der Tumor kann nicht mehr wachsen.

Der HER2-Antikörper Trastuzumab, der als Infusion verabreicht wird, ist die älteste zielgerichtete Therapie bei Brustkrebs und wird sowohl bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs als auch in der vorbeugenden [(neo-)adjuvanten] Therapie mit guten Heilungschancen eingesetzt. Oftmals werden Chemotherapie und Antikörper-Therapie kombiniert, um die Wirksamkeit zu erhöhen. Wird Trastuzumab bereits neoadjuvant oder adjuvant gegeben, wird die Gabe auch nach Beendigung der Chemotherapie fortgesetzt, so dass die Patientinnen insgesamt über ein Jahr den Antikörper erhalten. Als Nebenwirkungen der Trastuzumab-Therapie treten neben allergischen oder grippeähnlichen Symptomen, die oft nur bei den ersten Infusionen Beschwerden machen, mitunter Herzprobleme auf, so dass die Herzfunktion der Patientinnen regelmäßig kontrolliert werden muss. In der Regel erfolgt dies durch einen Herzultraschall alle drei Monate.

Der Antikörper Pertuzumab ist seit 2013 in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie für die Behandlung sowohl von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs als auch seit 2015 in der neoadjuvanten (präoperativen) Situation zugelassen. In der letzteren Situation kann dieser bei Patientinnen mit einem Tumor über 2 cm, bei positiven Lymphknoten oder anderen Konstellationen mit hohem Risiko vor der eigentlichen Operation gegeben werden.

Er wirkt ähnlich, aber nicht genau gleich wie Trastuzumab, und die Kombination beider Wirkstoffe mit einer Chemotherapie ist besonders effektiv. Die Nebenwirkungen entsprechen in ihrer Art denen der alleinigen Trastuzumab-Therapie, treten insgesamt etwas häufiger auf, mit Ausnahme der Herzbeschwerden.

Ebenfalls 2013 wurde eine weitere Therapie gegen HER2-positiven fortgeschrittenen Brustkrebs zugelassen. T-DM1 ist ein sogenanntes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bei dem der Trastuzumab-Antikörper ein mit ihm verbundenes Chemotherapeutikum zielgenau zur HER2-positiven Zelle transportiert. T-DM1 darf bei Patientinnen eingesetzt werden, die bereits mit Trastuzumab und einer Taxan-Chemotherapie vorbehandelt wurden.

Tyrosinkinase-Hemmung gegen HER2

Nicht nur durch die Blockade der an der Zelloberfläche liegenden HER2-Rezeptoren durch Antikörper kann das Zellwachstum gehemmt werden. Tyrosinkinase-Hemmer wirken im Inneren der Zelle. Diese Stoffe werden als „Small Molecules“ bezeichnet, da sie im Vergleich zu anderen Substanzen sehr klein sind. Dadurch können sie direkt in die Zelle eindringen und blockieren dort den inneren Teil der Rezeptoren, die Tyrosinkinasen. So wird innerhalb der Zelle die Übertragung des Teilungssignals gestört; die Zellteilung bleibt aus.

Für die Therapie bei fortgeschrittenem, HER2-positiven Brustkrebs ist seit 2008 der Tyrosinkinase-Hemmer Lapatinib zugelassen, der die Signalübertragung der Wachstumsfaktor-Rezeptoren HER2 und EGFR blockiert. Er wird als Tablette eingenommen und mit einer ebenfalls oralen Chemotherapie oder einer endokrinen Aromatasehemmer-Therapie kombiniert. Typische Nebenwirkungen dieser Behandlung sind Durchfall, Hautausschlag („Rash“, Hand-Fuß-Syndrom) sowie Leberfunktionsstörungen.

mTOR-Hemmung: Endokrine Resistenzen umgehen

Eine zielgerichtete Therapie, die bei Frauen mit fortgeschrittenem, Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs zum Einsatz kommt, ist die Behandlung mit einem sogenannten mTOR-Inhibitor.

Innerhalb der Zelle werden Informationen über Teilung und Wachstum durch verschiedene Signalwege weitergeleitet. Hierbei handelt es sich um eng miteinander verknüpfte Prozesse, die von verschiedensten Molekülen abhängig sind. Durch die Überaktivität des sogenannten mTOR-Signalweges kann es bei ursprünglich hormonsensiblen Zellen zu einer Resistenz gegen antihormonelle Therapien kommen. Das bedeutet, dass die Tumorzellen trotz endokriner Behandlung weiter wachsen. 
Wird dieser Signalweg blockiert, reagieren die Tumorzellen wieder auf antihormonelle Wirkstoffe. Damit kann der Einsatz einer Chemotherapie weiter hinausgezögert werden.

Der mTOR-Hemmer Everolimus ist seit 2012 in Kombination mit dem Aromatasehemmer Exemestan für die Behandlung von Hormonrezeptor-positivem, metastasierten Brustkrebs zugelassen, wenn die Erkrankung nach oder während der Behandlung mit einem anderen (nicht-steroidalen) Aromatasehemmer (Letrozol oder Anastrozol) fortgeschritten ist.

Typische Nebenwirkungen von mTOR-Inhibitoren sind verschiedene Infektionen, Mundschleimhautentzündungen sowie entzündliche (abakterielle, d.h. nicht durch eine Infektion ausgelöst) Veränderungen der Lunge. Außerdem ist zu beachten, dass einige Medikamente (bspw. bestimmte Blutdruck- und Cholesterinsenker, Antibiotika, Mittel gegen Pilzinfektionen) sowie Johanniskraut und Grapefruitsaft aufgrund möglicher Wechselwirkungen nicht zusammen mit Everolimus eingenommen werden sollten.

CDK4/6-Hemmung: Endokrine Resistenzen verhindern oder umkehren

Seit November 2016 ist zudem ein so genannter CDK4/6-Inhibitor zugelassen (Palbociclib). Die CDK (Cyclin dependend kinsase) stellt eine Gruppe von Enzymen dar, welche eine wesentliche Rolle im Zellzyklus spielen und für die Zellteilung von Tumorzellen bedeutsam sind. Diese sind insbesondere in den Hormonrezeptor-positiven Brustkrebszellen hoch reguliert.  Eine erhöhte CDK4/6-Aktivität führt zu einem erhöhten Wachstum und geht mit einer Resistenz  auf Hormontherapien einher.

Die Zulassung des ersten CDK4/6-Inhibitors erfolgte auf Basis der PALOMA-3-Studie, bei der Patientinnen nach Fortschreiten der Tumorerkrankung in der metastasierten Situation unter einer Hormontherapie (=endokrinen Therapie) mit dem Anti-Östrogen Fulvestrant oder der Kombination von Fulvestrant und Palbociclib behandelt wurden. Hier zeigte sich eine deutliche Verlängerung des Fortschreitens der Krankheit (so genanntes progressionsfreies Überleben). Aufgrund der hohen Wirksamkeit lag die Frage nahe ob ein früher Einsatz, also in der ersten Therapielinie in der metastasierten Situation die Entwicklung einer Hormonresistenz verzögern kann. Dies untersuchte die PALOMA-2-Studie. Die Ergebnisse zeigen: Im Vergleich zur alleinigen Aromatasehemmer-Therapie wurde in der Kombination das progressionsfreie Überleben fast verdoppelt. Beide endokrine Kombinationen (Fulvestrant oder ein Aromatasehemmer) sind für Palbociclib zugelassen. Auch Frauen vor den Wechseljahren mit einem Hormonrezeptor-positiven metastasierten Brustkrebs können die Therapie erhalten; hier ist allerdings die zusätzliche Hemmung der Eierstockfunktion mit den so genannten GnRH-Analoga erforderlich.

Vergleichbare Daten zeigen sich zudem für Ribociclib, einem weiteren CDK4/6-Inhibitor. Dieser ist derzeit noch nicht zugelassen.

Die CDK4/6-Inhibitoren konfrontieren uns jedoch auch mit neuen Nebenwirkungen unter endokrinen Therapien – in diesem Falle der Abfall der weißen Blutkörperchen (Neutropenie). Da dieses aber nicht mit mehr Infektionen einhergeht, ist der Einsatz von Knochenmark-stimulierenden Substanzen nicht notwendig. Es sind jedoch regelmäßige Blutbildkontrollen und ggf. entsprechende Therapiepausen erforderlich, sodass die Bedeutung der Betreuung und Überwachung auch bei Frauen mit einem Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs ohne Chemotherapie zunimmt.

Gefäßwachstums-Hemmung (Angiogenese-Hemmung)

Damit Tumorzellen wachsen und sich im Körper ausbreiten können, benötigen sie Sauerstoff und Nährstoffe. Hat der Tumor eine bestimmte Größe erreicht, kann er seine „Nahrung“ nicht mehr aus seiner nächsten Umgebung beziehen, sondern muss selbst für seine Versorgung Blutgefäße neu bilden. Dafür sendet er einen Botenstoff, den Wachstumsfaktor VEGF aus, der umliegende Blutgefäße dazu anregt, Abzweigungen zum Tumor zu bilden. Diese Neubildung von Blutgefäßen nennt man „Angiogenese“ (griech.: Angio = Gefäß; Genese = Entstehung).

Für eine der molekularbiologischen Therapien ist dieser Wachstumsfaktor der Ziel- und Angriffspunkt: Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an den Wachstumsfaktor VEGF und blockiert ihn, so dass er nicht mehr an den Blutgefäßzellen andocken kann, um dort ein Wachstumssignal auszulösen. In der Folge werden keine Gefäße zum Tumor hin gebildet, so dass er nicht mehr ausreichend mit Nährstoffen versorgt wird und schrumpft. Seit 2007 ist Bevacizumab in Kombination mit einer taxanhaltigen Chemotherapie für die Behandlung bei Patientinnen mit einem HER2-negativen metastasierten Brustkrebs zugelassen. Durch die Gabe von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie kann das Tumorwachstum bei Patientinnen mit einem metastasierten Brustkrebs vorübergehend aufgehalten werden, wenn auch kein Überlebensgewinn bisher nachgewiesen werden konnte. Bevacizumab wird als Infusion mit der begleitenden Chemotherapie alle drei Wochen verabreicht und kann als Nebenwirkung unter anderem Bluthochdruck, Thrombosen, Embolien oder vermehrte Eiweißausscheidung im Urin verursachen; sehr selten sind schwere Nebenwirkungen wie Darmperforationen. Nach Beenden der Chemotherapie wird Bevacizumab in der Regel alleine weiter verabreicht.

Um den Einsatz von Bevacizumab bei Brustkrebs gibt es Diskussionen, in deren Folge eine vorübergehende Zulassung des Medikamentes für diese Erkrankung in den USA zurückgezogen wurde. In der EU darf der Antikörper weiterhin verordnet werden. Im Einzelfall sollte die Patientin im Gespräch mit ihrer Ärztin bzw. ihrem Arzt den potenziellen Nutzen und mögliche Risiken dieser Therapie sorgfältig abwägen.

Quellen:
[1] AGO Empfehlungen „Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer”, Stand März 2015
[3] Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg – Krebsinformationsdienst: Brustkrebs: Informationen für Patientinnen, Angehörige und Interessierte.http://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/brustkrebs
[4] Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Langversion 3.0, Aktualisierung 2012 (Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe und der Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftliche Medizinische Fachgesellschaften), online unter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-045OL_l_S3__Brustkrebs_Mammakarzinom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2012-07.pdf
[5] Patientenleitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe und der Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftliche Medizinische Fachgesellschaften, online unter http://www.krebshilfe.de/wir-informieren/material-fuer-betroffene/patientenleitlinien.html
- Patientenleitlinie „Brustkrebs. Die Ersterkrankung und DCIS – Eine Leitlinie für Patientinnen“, Stand 2010
- Patientenleitlinie „Brustkrebs II - Die fortgeschrittene Erkrankung, Rezidiv und Metastasierung“, Stand 2011
- Patientenleitlinie „Früherkennung von Brustkrebs. Eine Entscheidungshilfe für Frauen“, Stand 2010

Fachliche Beratung: 
Prof. Dr. Fehm Universitätsfrauenklinik Düsseldorf
Prof. Dr. Scharl Klinikum Amberg
Prof. Dr. Lux Universitätsfrauenklinik Erlangen

Quellen:
[1] AGO Empfehlungen „Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer”, Stand März 2015
http://www.ago-online.de/de/infothek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlungen/mamma/maerz-2014/
[2] AGO Patientenratgeber Brustkrebs zu den AGO-Empfehlungen 2015
http://www.ago-online.de/de/fuer-patienten/patientenratgeber
[3] Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg – Krebsinformationsdienst: Brustkrebs: Informationen für Patientinnen, Angehörige und Interessierte.http://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/brustkrebs
[4] Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Langversion 3.0, Aktualisierung 2012 (Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe und der Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftliche Medizinische Fachgesellschaften), online unter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-045OL_l_S3__Brustkrebs_Mammakarzinom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2012-07.pdf
[5] Patientenleitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe und der Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftliche Medizinische Fachgesellschaften, online unter http://www.krebshilfe.de/wir-informieren/material-fuer-betroffene/patientenleitlinien.html
- Patientenleitlinie „Brustkrebs. Die Ersterkrankung und DCIS – Eine Leitlinie für Patientinnen“, Stand 2010
- Patientenleitlinie „Brustkrebs II - Die fortgeschrittene Erkrankung, Rezidiv und Metastasierung“, Stand 2011
- Patientenleitlinie „Früherkennung von Brustkrebs. Eine Entscheidungshilfe für Frauen“, Stand 2010

Fachliche Beratung: 
Prof. Dr. Fehm Universitätsfrauenklinik Düsseldorf
Prof. Dr. Scharl Klinikum Amberg
Prof. Dr. Lux Universitätsfrauenklinik Erlangen

Letzte inhaltliche Aktualisierung am: 23.02.2017

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Aktualisiert am: 28.04.2017 17:54