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Antihormonelle Therapie bei Brustkrebs

Welche Hormontherapie ist die richtige?

Frau bedeckt Brust mit Hand; Quelle: © Forgiss - fotolia.com
Quelle: © Forgiss - fotolia.com

Etwa zwei Drittel aller bösartigen Brusttumore wachsen abhängig von weiblichen Geschlechtshormonen, vor allem von Östrogenen. Sie werden von der Menarche – der einsetzenden Geschlechtsreife – bis zur Menopause – dem Ausbleiben der Regelblutung – in größeren Mengen in den Eierstöcken gebildet. Aber auch andere Gewebe produzieren Östrogene.

Nachdem der Zusammenhang von Brustkrebs mit der Hormonwirkung bekannt wurde, entfernte man bei vielen Frauen die Eierstöcke (Ovarektomie) oder bestrahlte sie. Die resultierende Unfruchtbarkeit war für junge Patientinnen jedoch sehr problematisch. Die seit den 1970er Jahren verfügbaren Antihormontherapien (auch: „endokrine Therapien“) stoppen oder verlangsamen das Tumorwachstum auf medikamentöse Weise. Nach der Behandlung setzt häufig die Regelblutung wieder ein; die Fruchtbarkeit kann erhalten bleiben.

Der Pathologe stellt mit Hilfe von Gewebeproben aus Biopsie oder Operation den Hormonrezeptor (HR)-Status der Tumorzellen fest. HR-positive Tumoren sind empfindlich für Östrogen und/oder Progesteron und können dementsprechend durch eine Antihormontherapie im Wachstum gestoppt werden.

Wie die Chemotherapie wirkt auch die Antihormontherapie im gesamten Körper („systemische Therapie“) und bekämpft darum selbst kleinste Tumorabsiedlungen, die mit den heute verfügbaren Möglichkeiten noch nicht entdeckt werden können. Die Heilungsrate kann dadurch um 30 Prozent erhöht werden. Dieser positive Effekt hält auch noch 10 Jahre nach Absetzen der Therapie an. Wichtig dafür ist aber, dass die Behandlung über mindestens fünf bis zehn Jahre fortgeführt wird. Daher sollte auch bei Auftreten von Nebenwirkungen die Behandlung nicht sofort abgesetzt werden, sondern zusammen mit der Ärztin oder dem Arzt beraten werden, wie die unerwünschten Symptome behandelt werden können. Der Vorteil der antihormonellen Therapie gegenüber der Chemotherapie: Gesunde Zellen werden nicht direkt angegriffen, wenn sich auch der Entzug der Hormonwirkung dennoch auf sie auswirkt. Insgesamt sind Antihormone besser verträglich und können viele Jahre lang eingenommen werden.

Man unterscheidet bei den endokrinen Therapien zwischen den Anti-Östrogenen, die direkt an den Hormonrezeptoren der Tumorzellen die Weiterleitung des Wachstumssignales verhindern und den Wirkstoffen, die die Produktion der Hormone hemmen - entweder in Fett- und Muskelgewebe (Aromatasehemmer) oder in den Eierstöcken - die GnRH-Analoga (GnRH steht dabei für Gonadotropin-Releasing-Hormone). Die Art der antihormonellen Behandlung hängt zunächst vor allem davon ab, ob die Patientin sich vor (prä-) oder nach (post-) den Wechseljahren befindet. Frauen während der Wechseljahre werden in der Regel als prämenopausale Patientinnen behandelt.

Antiöstrogene blockieren Rezeptoren auf den Krebszellen

Bei einer Hormontherapie mit Anti-Östrogenen wie Tamoxifen wird nicht die Östrogenproduktion gestoppt, sondern die Wirkung des Östrogens auf die Tumorzellen blockiert. Anti-Östrogene besetzen die Bindungsstellen der Hormonrezeptoren auf den Tumorzellen, an die sonst die Östrogene andocken und den Wachstumsreiz auslösen. Ist der Rezeptor auf diese Weise blockiert, kann das Östrogen nicht mehr ankoppeln und somit seine Wirkung nicht entfalten. Eine Weiterentwicklung ist der Östrogenrezeptor-Antagonist Fulvestrant. Auch er besetzt die Östrogenrezeptoren der Krebszelle, schaltet sie aber vollständig aus, während bei dem seit Langem angewendeten Tamoxifen eine Restaktivität bestehen bleibt. Zudem bewirkt Fulvestrant den Abbau von Rezeptoren. Fulvestrant ist derzeit aber nur für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs zugelassen.

Anwendung von Tamoxifen bei Brustkrebs

Der Östrogenrezeptor-Hemmer Tamoxifen wird vor und nach den Wechseljahren angewendet. Nach einer Operation – in der adjuvanten, ergänzenden Therapie – reduziert er das Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit (Rezidiv). Bei metastasierten Tumoren wird das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt.

Fulvestrant wird derzeit nur bei Frauen eingesetzt, deren Brustkrebs fortgeschritten und/oder metastasiert ist.

Verabreichung
Tamoxifen wird einmal täglich als Tablette (in der Regel 20 mg) eingenommen, Fulvestrant wird, nachdem es zu Beginn der Therapie dreimal im Abstand von zwei Wochen verabreicht wurde, einmal im Monat als Injektion in den Muskel (500 mg) verabreicht. Dabei werden jeweils 250 mg in je eine Gesäßhälfte injiziert.

Nebenwirkungen
Die Tamoxifen-Therapie kann mit Wechseljahresbeschwerden einhergehen: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Übelkeit, Schlafstörungen, Konzentrationsprobleme, depressive Verstimmungen, vaginale Blutungen, Juckreiz an der Scheide, dazu kommen Thrombosen und psychische Beeinträchtigungen. Die Nebenwirkungen von Fulvestrant sind ähnlich, aber weniger stark. Bei Tamoxifen kann es durch die östrogene Restwirkung zudem zu hochaufgebauter Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie) und selten auch zu Gebärmutterschleimhautkrebs kommen. Bei älteren Frauen können sich außerdem die Augenlinsen eintrüben (Grauer Star).

Wirkstoffbeispiele
Tamoxifen, Fulvestrant

Aromatasehemmer stoppen Östrogenbildung nach den Wechseljahren

Reagenzgläser, Quelle: © Pilipipa - fotolia.com
Quelle: © Pilipipa - fotolia.com

Nach den Wechseljahren, wenn die Eierstöcke die Östrogenproduktion eingestellt haben, wird das Hormon in geringeren Mengen noch in anderen Geweben wie Muskeln, Fett- und Brustdrüsengewebe hergestellt. Eine wichtige Rolle dabei spielt ein Enzym namens Aromatase. Es bewirkt, dass Östrogen-Vorstufen in Östrogene umgewandelt werden.

Aromatasehemmer (auch: Aromatase-Inhibitoren) sind Stoffe, die an die Aromatase binden, diese deaktivieren und so die Östrogenproduktion in Muskel- und Fettzellen blockieren. Man unterscheidet anhand der Molekülstruktur steroidale und nicht-steroidale Aromatasehemmer.

Anwendung von Aromatesehemmern

Aromatasehemmer unterbinden die Östrogenproduktion im Muskel- und Fettgewebe, nicht in den Eierstöcken. Deshalb sind sie nur für Frauen geeignet, die sich bereits in der Postmenopause, d. h. nach den Wechseljahren befinden.

In Situationen mit hohem Risiko kann ein Aromatasehemmer auch bei prämenopausalen Patientinnen eingesetzt werden. Das muss aber stets in Kombination einer Therapie erfolgen, die die Funktion der Eierstock ausschaltet (entweder mittels GnRH-Analoga oder durch die Entfernung der Eierstöcke), denn die alleinige Gabe von Aromatasehemmern kann die Funktion der Eierstöcke sogar erhöhen.

Aromatasehemmer können im frühen und im fortgeschrittenen Stadium einer Brustkrebserkrankung eingesetzt werden. Nach der OP wirken sie ergänzend (adjuvant), d. h. sie mindern das Risiko, dass erneut ein Tumor auftritt. Liegen bereits Metastasen vor, können Aromatasehemmer das Tumorwachstum stoppen oder verlangsamen.

In der adjuvanten Situation werden Aromatasehemmer bevorzugt in der Sequenz mit Tamoxifen eingesetzt. Welcher der beiden Wirkstoffe zuerst zum Einsatz kommt, wird individuell festgelegt. Allerdings wird bei Patientinnen mit befallenen Lymphknoten die Reihenfolge Aromatasehemmer->Tamoxifen empfohlen. Eine alleinige Aromatasehemmer-Therapie ist ebenfalls möglich.
Bei fortgeschrittenem Brustkrebs kommen – in Abhängigkeit von der adjuvanten Therapie – nacheinander verschiedene Antihormontherapien zum Einsatz. Dabei kann auch von einem steroidalen auf einen nicht-steroidalen Aromatasehemmer gewechselt werden – oder umgekehrt.

Verabreichung
Aromatasehemmer werden einmal täglich als Tablette eingenommen.

Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der Aromatasehemmer ähneln denen der Anti-Östrogene. Unter anderem treten Wechseljahresbeschwerden auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Thrombosen, Schlaganfälle oder bösartige Gebärmuttertumoren kommen nicht gehäuft vor.

Jedoch treten häufiger Beschwerden in Muskeln (sogenannte Myalgien) und Gelenken (sogenannte Arthralgien) auf und die Knochendichte verringert sich (Osteoporose), wodurch es schneller zu Knochenbrüchen kommen kann. Es wird eine Kontrolle der Knochendichte vor Therapiebeginn und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen. Zudem sollten Calcium und Vitamin D eingenommen werden. Auch regelmäßige Bewegung und Sport werden empfohlen. Bei Vorliegen einer Osteoporose können weitere Therapien hinzukommen, z. B. die so genannten Bisphosphonate.

Wirkstoffbeispiele
nicht-steroidal: Anastrozol, Letrozol; steroidal: Exemestan

GnRH-Analoga: Hormone stoppen Östrogenproduktion der Eierstöcke

GnRH-Analoga sind Wirkstoffe, die so ähnlich (analog) aufgebaut sind wie ein vom Hypothalamus produziertes, körpereigenes Hormon namens GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon) oder auch LHRH (LH-Releasing-Hormon). Dieses Hormon übernimmt wichtige Aufgaben bei der Steuerung des weiblichen Zyklus, indem es die Ausschüttung bestimmter Hormone wie LH (Luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) aus der Hypophyse (Hirnanhangdrüse) anregt, die dann wiederum die Produktion von Östrogen in den Eierstöcken bewirken.

Künstliche (synthetische) Hypothalamushormone, die GnRH-Analoga, belegen die Bindungsstellen (Rezeptoren) an der Hirnanhangdrüse, die eigentlich für das körpereigene Hormon vorgesehen sind, lösen aber im Gegensatz zu ihm keine Östrogenausschüttung aus. Durch die Dauerstimulation werden zudem die Rezeptoren an der Hirnanhangdrüse abgebaut. Als Folge kommt die körpereigene Östrogenproduktion zum Erliegen, so dass die Krebszellen nicht mehr zum Wachsen angeregt werden.

Anwendung von GnRH-Analoga

GnRH-Analoga sind für Patientinnen vor den Wechseljahren geeignet. Sie werden in der adjuvanten und der palliativen Therapie eingesetzt, meist in Kombination mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern. Auch zum (eingeschränkten) Schutz der Eierstockfunktion während einer Chemotherapie werden sie im Sinne individueller Abwägungen vor Beginn der Chemotherapie eingesetzt.

Daten zeigen eine Effektivität der GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen oder auch mit dem Aromatasehemmer bei jungen Frauen, die ein hohes Risiko für einen Rückfall haben und daher meist bereits eine Chemotherapie erhalten haben. Hier kann diese Kombination individuell nach Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen erwogen werden.

Verabreichung
Verabreicht werden GnRH-Analoga als Injektion unter die Haut: entweder als Suspension mit einer dünnen Nadel oder mit einer dickeren Nadel als Implantat. Es stehen Spritzen mit der Wirkstoffmenge für einen Monat (1-Monatsdepots) und für drei Monate (3-Monatsdepots) zur Verfügung. Die Dauer der Behandlung ist individuell unterschiedlich und liegt zwischen 5 und 10 Jahren.

Nebenwirkungen
Durch den Stopp der Östrogenproduktion in den Eierstöcken wird eine künstliche Menopause (Wechseljahre) hervorgerufen – gefolgt von den typischen Wechseljahresbeschwerden: Hitzewallungen, Schweißausbrüche, trockene Scheidenschleimhaut, Kopfschmerzen, Depressionen. Länger andauernde Behandlungen können sich auch ungünstig auf die Knochendichte auswirken, so dass die Gefahr von Osteoporose besteht. Hier sind regelmäßige Kontrollen der Knochendichte angezeigt, am besten mit einem so genannten DXA-Scan.

Im Gegensatz zur Entfernung oder Bestrahlung der Eierstöcke ist die medikamentös ausgelöste Menopause jedoch nicht endgültig. Nach dem Ende der Therapie verschwinden die Wechseljahresbeschwerden und bei den Frauen setzt je nach Alter und Vortherapie (z. B. Chemotherapie) die Regelblutung wieder ein, die Fruchtbarkeit kann erhalten bleiben.

Wirkstoffbeispiele
Leuporelin, Goserelin

Antihormonelle Therapie kombiniert mit Chemo- oder Strahlentherapie

Wenn Patientinnen eine antihormonelle Therapie zusätzlich zur adjuvanten Chemotherapie nehmen, beginnt die Antihormontherapie nach Abschluss der Chemotherapie. Wird eine Strahlentherapie durchgeführt, so kann die antihormonelle Behandlung gleichzeitig begonnen werden.
Bei prämenopausalen Frauen, deren Eierstockfunktion nach einer Chemotherapie erhalten bleibt, hat die Kombination einer endokrinen Therapie (Tamoxifen oder Aromatasehemmstoffe) mit einer Unterdrückung der Eierstockfunktion gute Wirksamkeit gezeigt, vor allem bei Frauen jünger als 35 Jahre.

Wie lange dauert eine antihormonelle Therapie?

Die adjuvante Antihormontherapie wird zunächst für fünf Jahre durchgeführt. Studien haben aber gezeigt, dass weitere fünf Jahre endokriner Therapie das Rückfallrisiko weiter senken. Daher sollte die Ärztin oder der Arzt zusammen mit der Patientin prüfen, ob die Behandlung nach fünf Jahren fortgesetzt werden soll bzw. kann. Dies sollte unter Berücksichtigung des individuellen Rückfallrisikos, der aufgetretenen Nebenwirkungen und dem Wunsch der Patientin erfolgen. Eventuell kann ein Wechsel zu einer anderen endokrinen Therapie erwogen werden. Die Wahl der Therapieform muss dabei auch den aktuellen Menopausenstatus der Patientin berücksichtigen.

Bei metastasiertem Brustkrebs wird so lange therapiert, bis die Erkrankung fortschreitet. Ggf. kann dann mit einem anderen Wirkstoff antihormonell weiterbehandelt oder die endokrine mit einer zielgerichteten Therapie kombiniert werden.

Nebenwirkungen bekämpfen

Im Vergleich zu Chemotherapien werden antihormonelle Therapien zwar meist als gut verträglich empfunden. Dennoch können auch hier die Nebenwirkungen belastend sein – insbesondere, da die Behandlung über viele Jahre andauert. Das Fehlen der Hormone führt typischerweise zu Wechseljahressymptomen wie Hitzewallungen, Schweißausbrüchen, Haarausfall und trockenen Schleimhäuten – auch im Vaginalbereich. Aromatasehemmer können zudem Gelenk- und Muskelbeschwerden hervorrufen und das Osteoporose-Risiko erhöhen. Darum wird eine regelmäßige Messung der Knochendichte empfohlen, am besten mit einem DXA (englisch. „dual energy X-ray absorptiometry“, Dual-Röntgen-Absorptiometrie) -Scan.

Meist lassen sich die Nebenwirkungen der antihormonellen Therapie durch gesunde Ernährung und Sport und Bewegung mildern. Auch eine Begleitmedikation kann sie wirkungsvoll bekämpfen. Wichtig ist allerdings, dass keine Hormonpräparate oder Wirkstoffe eingesetzt werden, die die Effektivität der antihormonellen Therapie mindern können (u. a. Johanniskraut, Sojaprodukte, Antidepressiva). Darum sollte der Einsatz aller Medikamente und auch pflanzlicher Präparate unbedingt mit der behandelnden Ärztin bzw. dem behandelnden Arzt abgesprochen werden.

Sport oder andere körperliche Aktivitäten, eine gesunde Ernährung mit viel Kalzium und Vitamin D können der Osteoporose während einer antihormonellen Therapie vorbeugen. Bei Patientinnen, die bereits vor Beginn der Hormonbehandlung eine niedrige Knochendichte („Osteopenie“) aufweisen, kann der vorbeugende Einsatz von Bisphosphonaten oder des Antikörpers Denosumab sinnvoll sein.

Muss während einer Antihormontherapie zusätzlich verhütet werden?

Eine antihormonelle Therapie ersetzt bei Frauen vor den Wechseljahren nicht die Verhütung. Hormonelle Kontrazeptiva wie die Antibabypille sind jedoch bei Brustkrebs nicht sinnvoll. Die Verwendung einer Kupferspirale ist möglich, während Hormonspiralen nicht neu gesetzt werden sollten. Bei einer bereits vorhandenen Hormonspirale sollte der Wechsel auf eine Kupferspirale mit der Frauenärztin oder dem Frauenarzt besprochen werden.

(joh)

Quellen:

AGO Empfehlungen „Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer”, Stand: März 2021:
https://www.ago-online.de/leitlinien-empfehlungen/leitlinien-empfehlungen/kommission-mamma

Patientenratgeber zu den Empfehlungen der AGO Kommission Mamma, Stand: 2019: https://www.ago-online.de/fileadmin/ago-online/downloads/AGO_Brustkrebs_2019.pdf

Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Langversion 4.4, Stand: Juni 2021: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/

Letzte inhaltliche Aktualisierung am: 21.07.2022

Prof. Lüftner Fachberatung Brustkrebs
Quelle: © DIGIMED Verlag GmbH

Fachliche Beratung

Prof. Dr. med. Diana Lüftner ist ärztliche Leitung und Chefärztin der Immanuel Klinik Märkische Schweiz mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie. Ihr Schwerpunkt liegt auf dem Gebiet der soliden Tumore, insbesondere des Mammakarzinoms in allen Erkrankungsstadien, der gastrointestinalen Tumore sowie der Supportivtherapie.
Immanuel Klinik Märkische Schweiz

 

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Fachliche Beratung

Prof. Dr. med. Volkmar Müller ist Stellvertretender Klinikdirektor mit leitung der konservativen gynäkologischen Onkologie und der onkologischen Tagesklinik im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE). Er ist Facharzt für Freienheilkunde und Geburtenhilfe mit Schwerpunkt Palliativmedizin und Medikamentöse Tumortherapie.
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)

 

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Fachliche Beratung

Prof. Dr. med. Anton Scharl ist Direktor der Frauenklinik der Kliniken Nordoberpfalz AG. Er leitet zudem das zertifizierte Brustzentrum und das Perinatalzentrum.
Kliniken Nordoberpfalz AG

 

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Zuletzt aufgerufen am: 07.12.2022 16:10