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Therapie von Leberkrebs

Behandlungsmethoden bei Leberkrebs

Nachdem die Diagnose Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom: HCC) feststeht und die Art des Tumors und das Ausmaß der Krebsausbreitung bestimmt worden sind, stimmt die Ärztin bzw. der Arzt mit der Patientin oder dem Patienten ab, welche Behandlungen (Therapien) durchgeführt werden.

Spezifische Behandlungsmethoden, die für die Therapie von Leberkrebs in Frage kommen, sind:

1. Operative Verfahren

  • Leberteilentfernung (Resektion)
  • Lebertransplantation

 

2. Gezielte lokale (interventionelle) Verfahren

  • die Radiofrequenz-Ablation (RFA)
  • die Mikrowellen-Ablation (MWA)
  • die transarterielle Chemoembolisation (TACE)
  • die transarterielle Radioembolisation (TARE)

 

3. Externe Strahlentherapie

  • die Stereotaktische Strahlenbehandlung (Stereotactic Body Radiotherapy, SBRT)
  • die Protonentherapie

 

4. Medikamentöse oder systemische Therapien

  • die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)
  • die Antikörpertherapie
  • die Immuntherapie

Welche Therapie im jeweiligen Fall zum Einsatz kommt, hängt insbesondere davon ab, wie weit die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose fortgeschritten ist und in welchem Zustand sich die Leber befindet. Auch das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand werden bei der Wahl der Behandlungsmethode berücksichtigt.

Die wichtigsten chirurgischen Verfahren zur Behandlung von Leberkrebs sind die Leberteilentfernung (Resektion) oder die Entfernung des gesamten Organs mit anschließender Lebertransplantation. Beides sind Therapieansätze, die das Ziel haben, den Tumor komplett zu entfernen und eine vollständige Heilung zu erreichen. Die Lebertransplantation erzielt dabei – sofern bestimmte Kriterien für die Auswahl geeigneter Transplantationskandidaten eingehalten werden – die besten Ergebnisse. Nur bei 10 bis 12 Prozent der Transplantierten tritt dann der Krebs wieder auf (Rezidiv) und nach fünf Jahren leben noch über 70 Prozent der Patient*innen. Der Vorteil ist auch, dass eine dem Krebs zugrunde liegende Lebererkrankung, wie die Leberzirrhose oder eine Fettleber, damit auch behandelt wird. Allerdings kommen für die Lebertransplantation nur wenige Menschen mit der Diagnose Leberkrebs in Frage (weniger als fünf Prozent). Wichtig für die Entscheidung zur Operation ist generell, dass keine Tumorherde außerhalb der Leber zu finden sind und dass der Krebs noch nicht die großen Blutgefäße der Leber, wie Pfortader oder Lebervene, befallen hat. Eine Leberteilentfernung kommt nur in Frage, solange der Tumor mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe entfernt werden kann und die verbleibende Leberfunktion dennoch ausreichend erhalten bleibt.
In mehr als drei Viertel aller Fälle kann Leberkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr chirurgisch entfernt werden.

Örtliche tumorzerstörende (lokal-ablative) Verfahren stehen dann als Alternative zur Operation zur Verfügung. Diese können auch als überbrückende Maßnahme bis zur Lebertransplantation durchgeführt werden. Hier sind v. a. die Radiofrequenz-Ablation (RFA) und die Mikrowellen-Ablation (MWA) zu nennen. Diese thermoablativen Verfahren sind bei kleinen Leberkrebstumoren (bis maximal 3,0 cm im Durchmesser) der chirurgischen Leberteilentfernung hinsichtlich der Lebensverlängerung nahezu gleichwertig. Prinzipiell ist hiermit also auch eine Heilung möglich. Bei der Abwägung zwischen Resektion und Ablation wird insbesondere die Lage des Tumors und die Leberfunktion in Betracht gezogen.

Kann der Leberkrebs weder operativ entfernt noch lokal-ablativ vollständig zerstört werden, kommen die transarterielle Chemo- oder Radio-Embolisation und/oder eine medikamentöse Therapie zum Einsatz. Diese Therapien haben prinzipiell nicht mehr das Ziel, eine Heilung zu erreichen. Sie sollen das Wachstum des Leberkrebses so gut wie möglich aufhalten, um das Leben zu verlängern. Allerdings können sie bei einem kleinen Teil der Patienten auch zum “Downstaging” genutzt werden, also mit dem Ziel, eine “Schrumpfung” des Tumors zu erreichen, wodurch er in das Stadium eines operierbaren Tumors heruntergestuft werden kann.

Bei der medikamentösen Behandlung wurden in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt. Man spricht hier von systemischen Therapien, weil die Wirkstoffe über Tabletten oder Infusion in den gesamten Organismus (System) gelangen. Durch bestimmte Eigenschaften entfalten die Substanzen ihre zytotoxische Wirkung aber gezielt bei den Krebszellen. Hier spielen die Tyrosinkinasehemmer (TKI) bzw. Multikinasehemmer eine wichtige Rolle. Seit Oktober 2020 ist auch eine Immuntherapie beim Leberkrebs zugelassen. Es ist eine sehr wirksame Kombinationstherapie aus einem Immuntherapeutikum (Checkpoint-Inhibitor, PD-L1-Inhibitor) und einem Angiogenesehemmer, der das Wachstums von Blutgefäßen blockiert (altgriechisch: angos „Gefäß“ und genesis „Entstehung“) und den Tumor für eine Immuntherapie sensibilisiert. Checkpoint-Inhibitoren machen das körpereigene Immunsystem wieder “scharf” auf Krebszellen, so dass es sie erkennen und zerstören kann. Gleichzeitig hemmt der Angiogenesehemmer das Wachstum von Blutgefäßen in dem Tumor, so dass er nicht mehr optimal mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt wird, und fördert die Aktivierung des Immunsystems. Da aktuell mehrere Studien zu Immunonkologika und Kombinationen mit Immunonkologika laufen, ist absehbar, dass sich die Therapielandschaft hier in naher Zukunft noch weiter verändern wird. Wichtige Kriterien bei der Wahl der geeigneten Therapie in der nicht mehr kurativen Situation sind neben dem Staging und der Leberfunktion auch immer die Verträglichkeit der Therapien und der Erhalt einer guten Lebensqualität.

Wenn sich die Leberfunktion verschlechtert (Child Pugh B oder C) wird es zunehmend schwieriger, eine onkologische Therapie zu geben. Unter bestimmten Umständen können bei Child Pugh B noch TKI oder Immunonkologika eingesetzt werden. Bei sehr schlechter Leberfunktion (Child Pugh C) erhält der Patient eine umfassende palliative Versorgung, die die bestmögliche Kontrolle der Symptome und die Schmerzbekämpfung einschließt.

1. Operation / Lebertransplantation

Ärzte bei der Operation, Quelle: © chagin - fotolia.com
Quelle: © chagin - fotolia.com

Die Entscheidung zugunsten einer Operation (Resektion, Teilleberentfernung) oder einer Lebertransplantation richtet sich insbesondere danach, ob neben der Tumorerkrankung (Anzahl und Größe der Tumorherde) eine Leberzirrhose ("Schrumpfleber") vorliegt oder nicht.

Bei den hierzulande seltenen Leberkrebsen ohne zugrunde liegende Leberzirrhose ist die operative Entfernung des Tumors die Therapie der Wahl. Ihr Ziel ist es, das Tumorgewebe vollständig zu entfernen und damit die Krankheit dauerhaft zu heilen. Es ist daher besonders wichtig, dass die Geschwulst frühzeitig erkannt wird und mit einem Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe entfernt werden kann. Der Chirurg entfernt also nicht nur den Tumor selbst, sondern über dessen Grenzen hinweg auch Teile von gesundem Gewebe. Dadurch soll sichergestellt werden, dass keine Tumorzellen im Organ verbleiben, die zu einer neuen Geschwulst heranwachsen könnten.

Häufig ist eine solche Operation bei Patienten mit Leberzirrhose nicht mehr möglich, weil das verbleibende Lebergewebe nicht ausreichen würde, um die Organfunktion der Leber aufrecht zu erhalten. Vor jeder Operation muss daher interdisziplinär die Leberfunktion überprüft werden und ebenso das Risiko des postoperativen Leberversagens in Betracht gezogen werden. Die Einschätzung für oder gegen Operation oder Transplantation muss im einzelnen Fall immer in einer interdisziplinären Tumorkonferenz bzw. in einer Transplantationskonferenz getroffen.

Liegt, abgesehen vom Tumor, zusätzlich eine Leberzirrhose vor, ist in frühen Tumorstadien die vollständige Entfernung der Leber mit anschließender Lebertransplantation die best-mögliche Therapie. Sie beseitigt nicht nur den Lebertumor, sondern auch die zugrunde liegende Lebererkrankung. Allerdings ist die Transplantation nur bei einer kleinen Zahl von Patienten durchführbar. Voraussetzung ist unter anderem, dass der Tumor auf die Leber beschränkt ist und keine Metastasen, z. B. in den Lymphknoten, vorliegen. Außerdem dürfen die großen Lebergefäße nicht befallen sein. Darüber hinaus gelten die sogenannten “Mailand-Kriterien” als Maßgabe zur Entscheidung für eine Lebertransplantation. Sie besagen, dass ein einzelner Tumorherd nicht größer als 5 cm sein darf oder – bei Vorliegen mehrerer abgegrenzter Tumorherde - nicht mehr als drei Tumore vorhanden sein, die jeweils nicht größer als 3 cm sein dürfen. Unter Umständen können Patient*innen außerhalb der Mailand-Kriterien dennoch einer Lebertransplantation zugeführt werden, sie erhalten aber ein entsprechend schlechtere Priorisierung oder die Transplantation muss über eine Lebendspende erfolgen. Bei dieser wird von einer lebenden gesunden Person ein Teil der Leber auf den Empfänger übertragen. Es wird nur so viel entnommen, dass der Spender oder die Spenderin damit gut leben kann. Das ist möglich, weil die gesunde Leber sehr gut „nachwachsen“ und sich regenerieren kann.

Unter Umständen kann auch eine neoadjuvante Therapie (eine Therapie vor Operation) bewirken, dass die Tumormasse so weit abnimmt, dass die Mailand-Kriterien erfüllt werden. Dies wird als “Downstaging” bezeichnet und es kommen dafür Resektion, Ablation oder transarterielle Verfahren (TACE oder TARE) zum Einsatz. Eine zusätzliche lokale Therapie ist auch angebracht, wenn der AFP-Wert sehr hoch ist (über 1000 ng/ml). Denn eine Lebertransplantation wird nur bei niedrigeren Konzentration dieses “Tumormarkers” empfohlen. Auch zur Überbrückung der Zeit bis zu einer Transplantation (die Wartezeit kann bis zu 1,5 Jahren betragen) ist eine “Bridging”-Therapie notwendig.

Kommt eine Transplantation nicht in Frage, wird geprüft, ob das Karzinom noch operativ entfernt werden kann. Die Sinnhaftigkeit einer Resektion des Leberkrebses hängt von der Größe und Lage des Tumors, von der Leberfunktion, dem Vorliegen eines hohen Blutdrucks in der Pfortader (portale Hypertension) und dem Allgemeinzustand ab. Wenn die Kriterien erfüllt werden, kann bei bis zu 60 Prozent der Patient*innen, die keine Leberzirrhose haben, durch die Resektion eine Heilung erreicht werden.

Eine Resektion kann als offene Operation durchgeführt, oder auch in vielen Fällen minimalinvasiv erfolgen. Nach der Operation oder Transplantation erfolgt eine engmaschige Nachsorge, die mit bildgebenden Verfahren ein eventuelles Wiederauftreten des Leberkrebses überwacht.

2. Örtliche (lokale) Behandlungsmethoden

Frau bei Untersuchung in Kerspintomografie, Quelle: © corbisrffancy - fotolia.com
Quelle: © corbisrffancy - fotolia.com

Bei Tumoren, die kleiner als 3 cm sind, ist die Thermoablation, zu der die Radiofrequenz-Ablation und die Mikrowellen-Ablation zählen, ebenso erfolgreich wie eine Resektion. Eine Entscheidung für eine Ablation wird bei Tumoren, deren Lage ungünstig ist für eine Operation, oder bei schlechter Leberfunktion getroffen. Der Einsatz lokal-ablativer Verfahren schließt aber eine spätere Durchführung einer Leberoperation nicht aus, teilweise können beide Verfahren auch kombiniert erfolgen. Zudem können lokal-ablative Verfahren zur Überbrückung die Wartezeit bis zur Lebertransplantation eingesetzt werden. Lokal-ablative Verfahren werden auch in Kombination mit der transarteriellen Chemoembolisation eingesetzt. Insbesondere bei Leberkrebs von 3-5 cm im Durchmesser, guter Leberfunktion, aber nachweisbarer portaler Hypertension (also erhöhtem Blutdruck in der lebereigenen Pfortader) wird der Tumor zunächst durch die Chemoembolisation verkleinert. Kombinierte Behandlungsansätze werden als „multimodale Therapie“ bezeichnet.

2.1 Radiofrequenz-Ablation
Bei der Radiofrequenz-Ablation (Radiofrequenz-induzierte Thermotherapie/- Thermoablation: RFA, RFTA, RITA) wird unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle eine Sonde in den Tumor eingeführt. Durch diese Sonde werden Radiofrequenzwellen eingebracht, um das Tumorgewebe (auf mehr als 100°C) zu erhitzen. Tumorareale von bis zu 3,5 cm Durchmesser können mit dieser Methode sprichwörtlich „verkocht“ werden. Für die Behandlung werden im Fall mehrerer Tumorherde meist mehr als eine Sitzung – unter Kurznarkose - durchgeführt.

Die Wirksamkeit der lokal-ablativen (=örtlich-begrenzten, tumorzerstörenden) Therapieverfahren konnte in zahlreichen Studien für Leberkrebs bis zu einer Größe von 3- 5 cm belegt werden. Die Behandlung erwies sich als gut verträglich. In vergleichenden prospektiven Studien waren die Überlebenszeiten der Patienten mit kleinen Tumorherden (<3 cm), die entweder mittels RFA oder Leberresektion behandelt wurden, gleich. Vor allem bei wenigen (<4), kleinen Tumorherden (<3 cm) bestehen sehr gute Erfolgsaussichten.

2.2 Mikrowellen-Ablation (MWA)
Neben der Radiofrequenz-Ablation (RFA) hat sich die Mikrowellen-Ablation (MWA) als thermoablatives Verfahren etablieren können. Sie wird durchgeführt wie die RFA, aber statt der Radiofrequenzwellen werden Mikrowellen in den Tumor abgegeben. Im Vergleich zur RFA können bei der Mikrowellen-Ablation (MWA) noch höhere Temperaturen von bis zu 160° C erzeugt werden. HCC-Herde, die nahe an großen und gut durchbluteten Gefäßen (Pfortader, Lebervenenstern) liegen, werden deshalb bevorzugt mittels MWA behandelt.

Zu anderen ablativen Verfahren wie der laserinduzierten Thermotherapie, der Kryotherapie oder der irreversible Elektroporation (IRE) gibt es derzeit zu wenig Daten aus kontrollierten Studien, um eine abschließende Beurteilung vorzunehmen. Die IRE hat eventuell einen Vorteil für die Behandlung von Tumoren nahe den Gallenwegen, da sie geringere thermische Effekte hat. Bei ihr werden minimalinvasiv starke, örtlich begrenzte elektrische Felder zur gezielten Zerstörung von Zellen eingesetzt. Von der perkutanen Ethanolinjektion (PEI) wird mittlerweile abgeraten.

Lokale Therapien im intermediären Stadium
Operation, Lebertransplantation und lokal-ablative Verfahren sind den frühen oder sehr frühen Stadien 0 oder A der Leberkrebserkrankung vorbehalten. Vom Stadium B oder dem intermediären Stadium der Krebserkrankung spricht man, wenn der Krebs zwar noch auf die Leber begrenzt ist, aber multiple und/oder sehr große Tumorherde hat und nicht mehr operiert oder lokal-ablativ behandelt werden kann. Andererseits sind die Patient*innen in Stadium B noch bei gutem Allgemeinzustand und die Leberfunktion ist erhalten.
Hier kommen vor allem transarterielle Verfahren wie die TACE oder die TARE zum Einsatz.

2.3 Transarterielle Chemoembolisation (TACE)
Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein örtliches Behandlungsverfahren, bei dem die beiden Prinzipien der Embolisation und Chemotherapie kombiniert werden. Der interventionell tätige Radiologe (Röntgenarzt) führt nach örtlicher Betäubung von der Leiste aus einen Katheter bis zur Leberarterie vor. Die Leberarterie zweigt sich in der Leber in kleine Arterien auf. Jeder Lebertumor wird über eine oder mehrere dieser kleinen Arterien mit Blut versorgt. Bei der Embolisation werden durch den Katheter kleine Kunststoffteilchen in das den Tumor versorgende Gefäß gespritzt, bis das Gefäß verstopft und die Blutzufuhr zu dem Tumor gestoppt ist. Da die nötigen Nährstoffe und der Sauerstoff ausbleiben, sterben die Tumorzellen in diesem Bereich ab. Wird zusätzlich ein Chemotherapeutikum durch den Katheter gespritzt und damit direkt am Tumor platziert („lokale Chemotherapie“), so spricht man von Chemoembolisation. Auch das Chemotherapeutikum bewirkt ein Absterben der Krebszellen. Die transarterielle Embolisation (TAE) ohne Chemotherapeutikum wird derzeit nicht generell empfohlen, ist aber grundsätzlich auch wirksam.

Durch die Chemoembolisation kann das Tumorwachstum verzögert und das Überleben verbessert werden. Sie kann mehrfach hintereinander durchgeführt werden, um alle Tumorherde zu behandeln. Die TACE kann so lange fortgesetzt werden wie ein tiefes Ansprechen der Therapie zu sehen ist, die Leberfunktion gut ist und es für diese Technik zugängliche Tumorbereiche gibt. Die Chemoembolisation wird auch als überbrückende Behandlung vor einer Lebertransplantation eingesetzt.

Da die TACE möglicherweise auch eine Leberschädigung zur Folge haben kann und in Anbetracht wirksamer medikamentöser Therapieoptionen, die meist nur bei gut erhaltener Leberfunktion eingesetzt werden können, sollte die TACE nicht wiederholt eingesetzt werden, wenn nach einer technisch guten Behandlung kein Ansprechen des Tumors nach spätestens der zweiten TACE erreicht wird. Grundsätzlich wird dazu immer eine regelmäßige Neubewertung der Krebserkrankung und Therapiestrategie im interdisziplinären Tumorboard empfohlen.

2.4 Transarterielle Radioembolisation (TARE)
Für Patient*innen mit auf die Leber begrenztem Leberkrebs, der weder operativ noch lokal- ablativ behandelt werden kann, zeigt ein weiteres Verfahren erfolgversprechende Ergebnisse: die transarterielle Radioembolisation (TARE), oft auch als selektive interne Radiotherapie (SIRT) bezeichnet. Hierbei handelt es sich um eine örtliche Bestrahlungsbehandlung von Lebertumoren, die - ähnlich wie die TACE - die Leber-versorgenden Arterien nutzt, um die Strahlenquelle direkt am Tumor zu platzieren.

Bei diesem Verfahren werden kleinste Kügelchen, die eine radioaktive Substanz mit sehr kurzen Reichweiten enthalten, direkt in die die Leber-Gefäße eingebracht. Dazu wird das in Mikrosphären verkapselte 90-Yttrium, ein so genannter Beta-Strahler, über einen Katheter, der nach örtlicher Betäubung über die Leiste des Patienten eingeführt wird, direkt in die Leberschlagader bzw. deren Aufzweigungen eingespritzt. Die Tumoren werden dadurch einer hohen örtlichen Strahlendosis ausgesetzt. Die punktgenaue Applikation der Radioaktivität in die Leberschlagader oder deren Äste ist hierbei entscheidend, denn das Abströmen der radioaktiven Mikrosphären in andere Blutgefäße des Bauchraums kann Nebenwirkungen nach sich ziehen.

Ein Vorteil der SIRT gegenüber der transarteriellen Chemoembolisation ist, dass sie in der Regel als Einzelsitzung, d. h. im Rahmen eines einzelnen Krankenhausaufenthaltes und auch bei Patient*innen mit verschlossener Pfortader oder bei Gefäßinvasion(en) der HCC-Herde unter Umständen angewandt werden kann.

3. Externe Strahlentherapie (Radiotherapie)

3.1 Stereotaktische Strahlenbehandlung (Stereotactic Body Radiotherapy, SBRT)
Für örtlich-begrenzte Leberkarzinome, die weder operativ noch mit minimalinvasiven örtlichen Verfahren behandelt werden können, z. B. aufgrund einer eingeschränkten Leberfunktion oder eines Befalls der Lebergefäße, hat die von außen angewandte Strahlenbehandlung (externe Radiatio, stereotaktische Radiatio) eine Bedeutung. Die stereotaktische Strahlenbehandlung (Körperstereotaxie, Hochpräzisionsradiotherapie) erzielt hohe Ansprechraten und hat im Rahmen von kleineren Studien gute Überlebensdaten gezeigt. Wichtig bei der Entscheidung für eine SBRT ist aber immer das Stadium der Erkrankung und die spezifische Ausbreitung und Größe der Tumoren. Die Technik hat sich mittlerweile so gut entwickelt, dass sehr gezielt die Tumoren bestrahlt werden können und gesundes Gewebe sowie nahe liegende Organe, wie der Darm oder der Magen, geschont werden. Die SBRT ist auf Grund der hohen lokalen Ansprechrate auch eine Alternative, um die Zeit zu einer Lebertransplantation zu überbrücken.

3.2 Protonentherapie
Bei der Protonentherapie wird der Tumor in einem Synchrotron gezielt mit Alpha-Strahlung (Protonen) bestrahlt. Dadurch können Tumoren gezielter und schonender von außen behandelt werden als mit herkömmlicher Bestrahlungsmethoden, die mit Gamma-Strahlen oder Elektronen (Beta-Strahlung) arbeiten. In Studien konnte gezeigt werden, dass die Protonentherapie eine vielversprechende Wirksamkeit hat. Ob sie gleichwertig oder sogar besser ist als die SBRT kann derzeit noch nicht gesagt werden. Diese Therapieform steht allerdings nur an wenigen Krebszentren zur Verfügung.

4. Medikamentöse Behandlung (Systemtherapie)

Medikamente, Quelle: © fovito - fotolia.com
Quelle: © fovito - fotolia.com

Von einer Systemtherapie spricht man, wenn Medikamente in Form von Tabletten oder Infusionen verabreicht werden und sich so im gesamten Körper verteilen. Klassische systemische Wirkstoffe, die bei vielen Krebserkrankungen eingesetzt werden, sind die Chemotherapien oder Zytostatika. Sie wirken vor allem auf schnell wachsende Zellen, also bevorzugt auf Krebszellen, die sich schnell teilen. Aber auch gesunde Zellen können dabei in Mitleidenschaft gezogen werden. Beim Leberkrebs werden Chemotherapien nicht oder nur sehr selten eingesetzt, weil sie generell keine gute Wirksamkeit gezeigt haben. Im Rahmen von lokalen Therapien, wie z. B. der transarteriellen Chemoembolisation (TACE), haben sie ihre Berechtigung, weil hier der Wirkstoff direkt am Tumor platziert wird, so effektiver ist und unerwünschte Nebenwirkungen auf gesundes Gewebe eingeschränkt sind. Die Behandlung mit Hormonen oder Hormonhemmern, wie sie bei Brustkrebs oder Prostatakrebs bekannt ist, ist bei Leberkrebs ebenfalls nicht angezeigt.

Zur Behandlung des HCC sind stattdessen sogenannte zielgerichtete Therapien zugelassen, die sehr spezifisch auf Krebszellen wirken, indem sie deren charakteristische Eigenschaften ausnutzen. Dazu gehören die Tyrosinkinasehemmer sowie die Immuntherapeutika und Antikörper. In den letzten Jahren hat sich hier die Therapielandschaft stark erweitert. In kurzer Abfolge sind neue Wirkstoffe zugelassen worden, die in klinischen Studien gute bis sehr gute Wirksamkeit bei Leberkrebs gezeigt haben. Sie können im fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung eingesetzt werden, wenn der Krebs nicht mehr durch lokale Therapien sinnvoll behandelt werden kann. Da Leberkrebs häufig lange Zeit unerkannt bleibt, werden viele Patienten erst in diesem Stadium diagnostiziert. Es besteht also ein großer Bedarf an guten Therapieoptionen in dieser Situation und mehrere Studien zu weiteren Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen laufen derzeit. Aber auch der medikamentöse Einsatz in früheren Phasen des Leberkrebses oder in Kombination mit lokalen Therapien wird aktuell getestet. In naher Zukunft wird sich hier also noch einiges verändern.

4.1 Medikamentöse Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren
(Rezeptor-)Tyrosinkinasen spielen eine wichtige Rolle bei der Übertragung von Signalen von außerhalb der Zelle in das Zellinnere, z. B. bei der Weiterleitung von Wachstumssignalen. Es handelt sich um Eiweißmoleküle, die sich in der Zellwand befinden und nach außen hin gerichtet eine Bindungsstelle (Rezeptor) für das Signal tragen, während in das Zellinnere eine Tyrosinkinase ragt, die das äußere Signal nach innen vermittelt. Ein großer Teil der Leberkrebsfälle weisen eine verstärkte Aktivierung bestimmter (Rezeptor-)Tyrosinkinasen auf, die das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen ermöglichen. Genau hier setzen die Tyrosinkinasehemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren, TKI) an. Es handelt sich dabei um kleine Moleküle, die in das Zellinnere eindringen und dort meist mehrere verschiedene Typen von Tyrosinkinasen gleichzeitig hemmen können. Sie werden daher auch oft als Multikinase-Inhibitoren bezeichnet. Dadurch kann das Tumorwachstum zumindest vorübergehend aufgehalten werden.

Im Jahr 2007 wurde mit dem TKI Sorafenib das erste Medikament für die Behandlung von Leberkrebs zugelassen. Zwei große, weltweit durchgeführte Studien konnten übereinstimmend zeigen, dass Sorafenib die Überlebenszeit von Patient*innen mit fortgeschrittenem Leberkrebs und guter (Child Pugh A) Leberfunktion verlängert.

Sorafenib war das erste und bis zum Jahr 2016 das einzige Medikament, für das eine lebensverlängernde Wirkung beim Leberkrebs belegt war. Seit 2018 kann für die Erstlinientherapie von HCC-Patienten mit Child Pugh A Leberfunktion auch der TKI Lenvatinib eingesetzt werden, da er Sorafenib in seiner Zulassungsstudie bezüglich des Überlebens nicht unterlegen war. Bei anderen Wirksamkeits-Parametern, wie dem progressionsfreien Überleben oder dem Therapieansprechen, hat Lenvatinib gegenüber Sorafenib erhebliche Vorteile gezeigt. Zudem wurde im Jahr 2017 mit dem Multikinase-Inhibitor Regorafenib erstmals ein effektives Medikament für die Zweitlinienbehandlung bzw. Folgebehandlung des Leberkrebses nach Sorafenib-Versagen etabliert und weltweit zugelassen. Im Jahr 2018 folgte dann der TKI Cabozantinib für die Zweit- bzw. Folgebehandlung von Leberkrebs, nach Sorafenib.

Tyrosinkinase-Inhibitoren haben auch zum Teil schwerwiegende Nebenwirkungen zur Folge, die auch immer wieder zu Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen führen. Dazu gehören z. B. Magen-Darm-Probleme, Bluthochdruck oder das Hand-Fuß-Syndrom. Es besteht weitgehender Konsens, dass eine erhaltene Leberfunktion (Child Pugh A) und ein guter Allgemeinzustand Voraussetzung sind für eine sinnvolle Therapie mit Sorafenib, Lenvatinib, Regorafenib oder Cabozantinib. Der Einsatz dieser Medikamente bei Patient*innen im Zirrhosestadium Child Pugh B sollte nur nach sorgfältiger Abwägung und Aufklärung im Rahmen einer Einzelfallentscheidung erfolgen.

4.2 Antikörpertherapien
Es werden in der Krebstherapie auch Antikörper eingesetzt, die nicht direkt das Immunsystem beeinflussen, also nicht zu den Immuntherapien zählen (siehe weiter unten). Sie binden an Strukturen zur Signalübertragung, ähnlich wie die Tyrosinkinase-Inhibitoren. Beim Leberkrebs sind bislang zwei solcher Antikörper zugelassen: Bevacizumab in Kombination mit Atezolizumab und Ramucirumab. Beide binden an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) bzw. seinem Rezeptor VEGFR2 und verhindern damit das Wachstum von Blutgefäßen innerhalb des Tumors. Sie sind also sogenannte Angiogenesehemmer. Die Krebszellen können dann nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden und sterben ab. Bevacizumab ist nicht als Monotherapie zugelassen, sondern nur in der Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht mehr operablen Leberkrebs. Ramucirumab ist – ebenso wie die TKI Regorafenib und Cabozantinib – für die Behandlung von Leberkrebs nach Versagen einer Sorafenib-Therapie zugelassen. Da Ramucirumab aber vor allem in der Subgruppe der Patient*innen mit erhöhtem AFP (400 ng/ml oder mehr) einen deutlichen Vorteil gezeigt hat, ist dies auch die Voraussetzung für den zulassungskonformen Einsatz.

4.3 Immuntherapie
Immuntherapien, insbesondere die sogenannten Checkpoint-Inhibitoren, haben eine gute Wirksamkeit in verschiedenen Tumorentitäten, einschließlich dem Leberkrebs, gezeigt. Sie wirken, indem sie das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen die Krebszellen aktivieren. Das Immunsystem ist generell ein wichtiger Mitspieler bei der Bekämpfung von Tumoren. Krebszellen nutzen aber vielfältige Strategien, um sich vor der körpereigenen Abwehr zu verstecken. Dabei spielen die Immuncheckpoints PD-1 bzw. PD-L1 (Programmed Death-[Ligand]1) auf der Zelloberfläche von Krebszellen und Immunzellen eine wichtige Rolle. Die Checkpoint-Inhibitoren (PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren) binden an diese Oberflächenstrukturen und erreichen damit, dass das Immunsystem die Krebszellen wieder erkennen und zerstören kann. Es handelt sich bei den Checkpoint-Inhibitoren um Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1. Ein weiteres Oberflächeneiweiß, das immunmodulatorisch wirkt, ist CTLA4 (Cytotoxische T-Lymphozyt-assoziiertes Protein 4). Es sitzt auf der Oberfläche von immuneigenen T-Helferzellen und hemmt ebenfalls die Immunantwort auf Krebszellen. Antikörper, die spezifisch an CTLA4 binden, können ebenso wie die Checkpoint-Inhibitoren das Immunsystem gegen die Krebszellen aktivieren.

Checkpoint-Inhibitoren sind bereits zur Behandlung vieler Krebsarten zugelassen. Und auch beim Leberkrebs hat die Immunonkologie im Jahr 2020 Einzug gehalten.

So zeigte die Kombination aus dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und dem anti-VEGF Antikörper Bevacizumab in einer Phase-III-Studie eine sehr hohe Wirksamkeit im Vergleich zu Sorafenib. Nebenwirkungen der Kombination waren insbesondere Bluthochdruck oder Veränderungen des Blutbildes (Erhöhung von Transaminasen oder Proteinurie). Im Oktober 2020 wurde diese Kombination für die Erstlinie des fortgeschrittenen oder nicht mehr operablen Leberkrebs zugelassen. Aufgrund der sehr guten Studiendaten wird diese Therapie derzeit als bevorzugte Erstlinientherapie beim HCC empfohlen. Allerdings gibt es einen gewissen Anteil an Patient*innen, die keine Immuntherapie erhalten können. Das sind z. B. immunsupprimierte Patient*innen (wie z. B. Lebertransplantierte) oder solche mit bekannten Autoimmunerkrankungen. Für diese und auch diejenigen, die schwerwiegende Unverträglichkeiten unter Immuntherapie entwickeln, ist nach wie vor eine TKI-Behandlung eine gute Option.

Neben Atezolizumab wurden bei HCC-Patient*innen auch die PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab, jeweils als Einzeltherapie (Monotherapien), untersucht. Auf der Basis guter Daten zum Therapieansprechenin Phase I/II-Studien ohne Vergleichsarme hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA beide Substanzen bereits zugelassen für HCC-Patient*innen nach Sorafenib-Versagen. In Europa liegen aber keine Zulassungen vor. Mittlerweile veröffentlichte Ergebnisse aus Phase-III-Studien waren leider negativ: Es konnte kein Überlebensvorteil festgestellt werden. Bei bestimmten Subgruppen war aber trotzdem ein sehr guter Effekt der Therapie erkennbar. Ein Problem ist hier auch das Fehlen geeigneter Biomarker, die eine Vorhersage für die Wirksamkeit der Therapien ermöglichen.

Eine Reihe weiterer Immuntherapeutika befinden sich als Mono- oder Kombinationstherapie noch in klinischen Studien. Dazu gehört z. B. die HIMALAYA-Studie, eine Phase-III-Studie, zu der gerade positive Daten veröffentlicht wurden. Hier wird ein weiterer PD-1-Inhibitor – Durvalumab – in Kombination mit einem weiteren CTLA4-Inhibitor – Tremelimumab – in der Erstlinie des HCC untersucht. Eine Zulassung wird aufgrund der Daten erwartet. Die Therapielandschaft bleibt also weiterhin hochdynamisch.

Prof. Arndt Vogel Fachberatung Leberzellkrebs
Quelle: © Medizinische Hochschule Hannover

Fachliche Beratung

Prof. Dr. med. Arndt Vogel ist leitender Oberarzt der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie der Medizinischen Hochschule Hannover.
Medizinische Hochschule Hannover

Quellen:
[1] Robert Koch-Institut: Krebsgeschehen in Deutschland 2015/2016, 12. Ausgabe 2019
[2] S3-Leitlinie, Version 6.2, Stand: Juni 2021
[3] EASL-Guideline, J Hepatol, 2018;69(1):182-236
[4] ESMO-Guideline, Ann Oncol. 2018;29 (Suppl 4):iv238–iv255
[5] G. Folprecht, S. Frick: Leberkarzinom, in: W. Dornoff, F.-G. Hagemann, J. Preiß, A. Schmieder (Hrsg.): Taschenbuch Onkologie 2010: Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie 2010/2011, Zuckschwerdt Verlag 2010, S. 145-147
[6] H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006
[7] Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, Zhu AX, Murad MH, Marrero JA. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018 Jan;67(1):358-380. doi: 10.1002/hep.29086.
[8] Cheung TT, Kwok PC, Chan S, Cheung CC, Lee AS, Lee V, Cheng HC, Chia NH, Chong CC, Lai TW, Law AL, Luk MY, Tong CC, Yau TC. Hong Kong Consensus Statements for the Management of Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer 2018;7:40–54

Letzte inhaltliche Aktualisierung am: 22.02.2022

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Zuletzt aufgerufen am: 25.05.2022 10:09