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Therapie von Leberkrebs

Behandlungsmethoden bei Leberkrebs

Drei Ärzte operieren, Quelle: © chagin - fotolia.com
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Nachdem die Diagnose Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom: HCC) feststeht und die Art des Tumors und das Ausmaß der Krebsausbreitung bestimmt worden sind, stimmt der Arzt mit dem Patienten ab, welche Behandlungen (Therapien) durchgeführt werden.

Spezifische Behandlungsmethoden, die für die Therapie von Leberkrebs in Frage kommen, sind:

oder eine Kombination dieser Therapieformen.

Welche Therapie im jeweiligen Fall zum Einsatz kommt, hängt insbesondere davon ab, wie weit die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose fortgeschritten ist und in welchem Zustand sich die Leber befindet. Auch das Alter des Patienten und sein allgemeiner Gesundheitszustand werden bei der Wahl der Behandlungsmethode berücksichtigt.

Die wichtigsten chirurgischen Verfahren zur Behandlung von Leberkrebs sind die Leberteilentfernung oder die Entfernung des gesamten Organs mit anschließender Lebertransplantation. Letztere ist allerdings nur selten (bei weniger als fünf Prozent der Patienten) durchführbar. Ziel der Operation ist es, den Tumor vollständig zu entfernen und damit die Krankheit zu heilen. Eine Leberteilentfernung kommt allerdings nur in Frage, solange der Tumor auf die Leber beschränkt ist und mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe entfernt werden kann. Außerdem muss bei Patienten mit Leberzirrhose die Leberfunktion ausreichend  gut sein und es darf kein höhergradiger Pfortaderhochdruck, keine Bilirubinerhöhung (> 2mg%), keine Splenomegalie oder Thrombozytopenie (< 100/nl) vorliegen.

In mehr als drei Viertel aller Fälle kann derzeit Leberkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr chirurgisch entfernt werden. Alternativ zur Operation aber auch als überbrückende Maßnahme bis zur Lebertransplantation werden örtliche, den tumorzerstörende (lokal-ablative) Verfahren eingesetzt. Hier sind v.a. die Radiofrequenz-Ablation (RFA) und die Mikrowellenablation (MWA) zu nennen. Die Radiofrequenz-Ablation ist bei kleinen Leberkrebsen (bis maximal 3,0 cm im Durchmesser) der chirurgischen Leberteilentfernung (Resektion) hinsichtlich der Lebensverlängerung gleichwertig (Daten des US-amerikanischen SEER- Register). Prinzipiell ist hiermit eine Heilung möglich. Bei der Abwägung zwischen Resektion und RFA sollen zudem die lokale Expertise und Qualitätskontrollen berücksichtigt werden.

Kann der Leberkrebs weder operativ entfernt noch lokal-ablativ vollständig zerstört werden, kommen die transarterielle (Chemo- oder Radio-) Embolisation und/oder die medikamentöse Therapie zum Einsatz. Die medikamentöse Behandlung mit den Multikinasehemmern Sorafenib (in der Erstlinie) und Regorafenib (in der Zweitlinie) kann fortgeschrittenen Leberkrebs nicht heilen. Sorafenib und Regorafenib können jedoch das Wachstum des Tumors für eine gewisse Zeit zum Stillstand bringen, tumorbedingte Beschwerden lindern und das Überleben verlängern.

Operation / Lebertransplantation

Die Entscheidung zugunsten einer Operation oder einer Lebertransplantation richtet sich insbesondere danach, ob neben der Tumorerkrankung eine Leberzirrhose ("Schrumpfleber") vorliegt oder nicht.

Bei den hierzulande seltenen Leberkrebsen ohne zugrunde liegende Leberzirrhose ist die operative Entfernung des Tumors die Therapie der Wahl. Ihr Ziel ist es, das Tumorgewebe vollständig zu entfernen und damit die Krankheit dauerhaft zu heilen. Es ist daher besonders wichtig, dass die Geschwulst frühzeitig erkannt wird und mit einem Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe entfernt werden kann. Der Chirurg entfernt also nicht nur den Tumor selbst, sondern über dessen Grenzen hinweg auch Teile von gesundem Gewebe. Dadurch soll sichergestellt werden, dass keine Tumorzellen im Organ verbleiben, die zu einer neuen Geschwulst heranwachsen könnten.

Häufig ist eine solche Operation bei Patienten mit Leberzirrhose nicht mehr möglich, weil das verbleibende Lebergewebe nicht ausreichen würde, um die Organfunktion der Leber aufrecht zu erhalten. Vor jeder Operation muss daher interdisziplinär die Leberfunktion überprüft werden und ebenso das Risiko des postoperativen Leberversagens in Betracht gezogen werden. Der erfahrene Chirurg und Onkologe wird hierzu den Leberspezialisten (Hepatologen) zu Rate ziehen.

Liegt, abgesehen vom Tumor, zusätzlich eine Leberzirrhose vor, ist in frühen Tumorstadien die vollständige Entfernung der Leber mit anschließender Lebertransplantation die geeignete Therapie. Sie beseitigt nicht nur den Lebertumor sondern auch die zugrunde liegende Lebererkrankung. Allerdings ist die Transplantation nur bei einer kleinen Zahl von Patienten durchführbar. Voraussetzung ist unter anderem, dass der Tumor auf die Leber beschränkt ist und keine Metastasen, z.B. in den Lymphknoten, vorliegen. Kommt eine Transplantation nicht in Frage, wird geprüft, ob das Karzinom noch operativ entfernt werden kann. Die Sinnhaftigkeit einer Resektion des Leberkrebses hängt von der Größe und Lage des Tumors, von der Leberfunktion, dem Vorliegen eines  Pfortaderhochdrucks (portale Hypertension) und dem Allgemeinzustand des Erkrankten ab. Bei selektierten Patienten mit guter Leberfunktion (Child Pugh A-Zirrhose) und einem kleinen singulären HCC ist das 5-Jahres-Überleben nach einer Leberresektion mit dem nach einer Lebertransplantation vergleichbar.

Örtliche (lokale) Behandlungsmethoden

Frau bei Untersuchung in Kerspintomografie, Quelle: © corbisrffancy - fotolia.com
Quelle: © corbisrffancy - fotolia.com

Die perkutane Ethanol- oder Essigsäure-Injektion (PEI)

Bei der perkutanen Ethanol-Injektion wird unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle mit Hilfe einer feinen Nadel 95-prozentiger Alkohol in den Tumor gespritzt. Dadurch stirbt das Tumorgewebe ab. Das umgebende gesunde Lebergewebe wird dabei kaum geschädigt. Die Behandlung wird meist in mehreren Sitzungen im Abstand von zwei bis vier Wochen durchgeführt. Häufig muss sie nach einigen Monaten wiederholt werden. Eine Heilung der Tumorerkrankung ist mit dieser Behandlung prinzipiell möglich. Hierzulande wird die Ethanol-Injektion kaum noch durchgeführt, da sie in den letzten Jahren in nahezu allen Einrichtungen von der Radiofrequenz-Ablation ersetzt wurde. Die Radiofrequenz-Ablation ist der Ethanol-  und der Essigsäure-Injektion an Effektivität überlegen und deshalb vorzuziehen. In seltenen Fällen sind weder die Operation noch die Radiofrequenzablation möglich, dann stellt bei kleinen (< 2 cm) HCC-Herden die Ethanol-  und die Essigsäure-Injektion nach wie vor eine Therapieoption dar.

Radiofrequenz-Ablation
Bei der Radiofrequenz-Ablation (=Radiofrequenz-induzierte Thermotherapie/­Thermoablation: RFA, RFTA, RITA) wird unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle eine Sonde in den Tumor eingeführt. Durch diese Sonde werden Radiofrequenzwellen eingebracht, um das Tumorgewebe (auf mehr als 100°C) zu erhitzen. Tumorareale von bis zu 3-5 cm Durchmesser können mit dieser Methode sprichwörtlich „verkocht“ werden. Für die Behandlung werden im Fall mehrerer Tumorherde meist mehr als eine Sitzung – unter Kurznarkose- durchgeführt.

Die Wirksamkeit der lokal-ablativen (=örtlich-begrenzten, tumorzerstörenden) Therapieverfahren konnte in zahlreichen Studien für Leberkrebs bis zu einer Größe von 3-5 cm belegt werden. Die Behandlung erwies sich als gut verträglich. Die Effektivität der RFA ist bei Tumoren bis zu 3 cm Durchmesser im Verhältnis zu den chirurgischen Ergebnissen der Leberteilresektion gleichwertig. In vergleichenden prospektiven Studien waren die Überlebenszeiten der Patienten mit kleinen Tumorherden (< 3 cm), die entweder mittels RFA oder Leberresektion behandelt wurden, gleich. Vor allem bei wenigen (<4), kleinen Tumorherden (< 3 cm) bestehen sehr gute Erfolgsaussichten.

Mikrowellenablation (MWA) und irreversible Elektroporation (IRE)
Neben der Radiofrequenz-Ablation (RFA) haben sich die Mikrowellenablation (MWA) und, wenngleich seltener angewandt, die irreversible Elektroporation (IRE), die laserinduzierte Thermotherapie und die Kryotherapie als lokal-ablative Verfahren etablieren können. Im Vergleich zur RFA können bei der Mikrowellenablation (MWA) noch höhere Temperaturen von bis zu 160° C erzeugt werden. HCC-Herde, die nahe an grossen und gut durchbluteten Gefäßen (Pfortader, Lebervenenstern) liegen, werden deshalb bevorzugt mittels MWA behandelt.

Die irreversible Elektroporation (IRE) ist eine neuartige, minimal invasive Technik zur gezielten Zerstörung von Zellen durch starke, örtlich begrenzte elektrische Felder.  Die bisherigen Erfahrungen sprechen dafür, dass bei dieser Technik im Gegensatz zu anderen örtlichen Behandlungsverfahren nur gezielt die Tumorzellen zerstört werden. Andere Strukturen wie z.B. Blutgefäße werden dagegen nicht dauerhaft geschädigt. Aufgrund der erst kurzen Verfügbarkeit und begrenzten Erfahrungen ist der Einsatz der IRE auf wenige Zentren beschränkt.

Der Einsatz lokal-ablativer Verfahren schließt eine spätere Durchführung einer Leberoperation nicht aus. Oftmals überbrücken lokal-ablative Verfahren sogar die Wartezeit bis zur Lebertransplantation. Lokal-ablative Verfahren werden in zunehmendem Maße in Kombination mit der transarteriellen (Chemo-) Embolisation eingesetzt. Insbesondere bei Leberkrebs von 3-5 cm im Durchmesser wird der Tumor zunächst durch die (Chemo-) Embolisation markiert und verkleinert, danach schließt sich die RFA an. Kombinierte Behandlungsansätze werden als „multimodale Therapie“ bezeichnet.

Ablation mit hochintensivem fokussierten Ultraschall

Die Tumorablation mittels hochintensivem fokussierten Ultraschall (HIFU) ist eine neuartige sichere und effektive Behandlungsform von kleinen (< 2-3 cm) HCC-Herden. Da HIFU hierbei ähnliche Überlebenszeiten wie die RFA erzielen kann, ist es eine Behandlungsalternative. Die HIFU-Ablation wird von HCC-Patienten mit einer Leberzirrhose im Stadium Child Pugh-A/B generell gut vertragen. HIFU kann gfls. der RFA vorgezogen werden bei selektierten Patienten mit Aszites oder einem HCC in der unmittelbaren Nähe zu grossen Gallengängen. Aufgrund der erst sehr kurzen Verfügbarkeit und begrenzten Erfahrungen ist der Einsatz der HIFU-Ablation auf wenige Zentren beschränkt.

Transarterielle (Chemo-)Embolisation (TAE/TACE)

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein örtliches Behandlungsverfahren, bei dem die beiden Prinzipien der Embolisation und Chemotherapie kombiniert werden. Der interventionell tätige Radiologe (Röntgenarzt) führt nach örtlicher Betäubung von der Leiste aus einen Katheter bis zur Leberarterie vor. Die Leberarterie zweigt sich in der Leber in kleine Arterien auf. Jeder Lebertumor wird über eine oder mehrere dieser kleinen Arterien mit Blut versorgt. Bei der Embolisation werden durch den Katheter kleine Kunststoffteilchen in das den Tumor versorgende Gefäß gespritzt, bis das Gefäß verstopft und die Blutzufuhr zu dem Tumor gestoppt ist. Da die nötigen Nährstoffe und der Sauerstoff ausbleiben, sterben die Tumorzellen in diesem Bereich ab. Wird zusätzlich ein Chemotherapeutikum durch den Katheter gespritzt und damit direkt am Tumor platziert („lokale Chemotherapie“), so spricht man von Chemoembolisation. Auch das Chemotherapeutikum bewirkt ein Absterben der Krebszellen. Derzeit werden (beim HCC) die transarterielle Embolisation und die transarterielle Chemoembolisation gleichwertig in  Bezug auf ihre Effektivität angesehen.

Bei Leberkrebs im Frühstadium wird die (Chemo-) Embolisation in der Regel nicht angewandt; hier sind lokal-ablative Verfahren oder eine Leberoperation erfolgversprechend. Die Chemo-Embolisation wird vor allem zur Therapie von weder operativ noch lokal-ablativ entfernbaren, multifokalen  Tumorherden eingesetzt, die zudem in den bildgebenden Verfahren keine Gefäßinvasion und keine Metastasen ausserhalb der Leber zeigen. Durch die Chemo-Embolisation kann das Tumorwachstum verzögert und das Überleben verbessert werden. Die Behandlung sollte allerdings nur bei Patienten mit guter Leberfunktion durchgeführt werden. Die Chemoembolisation wurde in den letzten Jahren auch zunehmend als überbrückende Behandlung vor einer Lebertransplantation eingesetzt. Die transarterielle Chemo-Embolisation (TACE) wird oftmals kombiniert mit der medikamentösen Behandlung (Sorafenib) oder mit anderen lokal-ablativen Verfahren (z.B. der Radiofrequenz-Ablation). Die kürzlich vorgestellten Ergebnisse der sog. TACTICS Studie zeigen erstmals, dass eine längerfristige sequentielle TACE-Therapie erfolgreich mit Sorafenib kombiniert und dadurch ein signifikant besseres Überleben erzielt werden kann. Multimodale Therapiekonzepte, die lokale mit systemischen Ansätzen kombinieren, werden nun vermehrt untersucht und klinisch angewandt.

Der Stellenwert der „drug-eluting beads (DEB)“-TACE (meistens mit Doxorubicin beladen:  DCBead) ist nicht hinreichend geklärt. In den derzeit vorliegenden und veröffentlichten Studien zeigte sich weder eine  Überlegenheit gegenüber einer alleinigen Embolisation (ohne Chemotherapeutikum) noch konnte eine Meta-Analyse eine Überlegenheit gegenüber einer konventionellen TACE belegen.

Selektive interne Radiotherapie (SIRT) - Transarterielle Radioembolisation (TARE)

Für Patienten mit auf die Leber begrenztem Leberkrebs, der weder operativ noch lokal-ablativ behandelt werden kann, zeigt ein neues Verfahren erfolgversprechende Ergebnisse: die transarterielle Radioembolisation (TARE), oftmals auch als selektive interne Radiotherapie (SIRT) bezeichnet. Bei der selektiven internen Strahlentherapie (SIRT) handelt es sich um eine neuartige örtliche Bestrahlungsbehandlung von Lebertumoren von innen.

Bei diesem Verfahren werden kleinste Kügelchen, die eine radioaktive Substanz mit sehr kurzen Reichweiten enthalten, direkt in die die Leber versorgenden Gefäße eingebracht. Dazu wird das in Mikrosphären verkapselte 90-Yttrium, ein so genannter ß-Strahler, über einen Katheter, der nach örtlicher Betäubung über die Leiste des Patienten eingeführt wird, direkt in die Leberschlagader bzw. deren Aufzweigungen eingespritzt. Die Tumoren werden dadurch einer hohen örtlichen Strahlendosis ausgesetzt, gleichzeitig werden den Tumor versorgende Blutgefäße verschlossen. Die punktgenaue Applikation der Radioaktivität in die Leberschlagader oder deren Äste ist hierbei entscheidend, denn das Abströmen der radioaktiven Mikrospheren in andere Blutgefäße des Bauchraums kann erhebliche Nebenwirkungen nach sich ziehen.

Die SIRT hat in den letzten Jahren einen festen Stellenwert bei der Behandlung des nichtmetastasierten und nichtresektablen Leberkrebses erlangt. Der Vorteil der SIRT gegenüber der transarteriellen (Chemo-) Embolisation ist, dass sie i.d.R. als Einzelsitzung, d.h. im Rahmen eines einzelnen Krankenhausaufenthaltes und auch bei Patienten mit verschlossener Pfortader oder bei Gefäßinvasion(en) der HCC-Herde angewandt werden kann. Im direkten „head to head“ Vergleich von SIRT und Sorafenib wurden bei Child Pugh-A Patienten mit (weitgehend) auf die Leber begrenzten HCC keine signifikanten Unterschiede im Überleben festgestellt; die SIRT wurde insgesamt besser vertragen. Die beiden Phase III-Studien schlossen allerdings zu wenige Patienten  ein, um eine Nicht-Unterlegenheit der SIRT sicher belegen zu können. Zudem war die Lebererkrankung in der sog. SARAH-Studie v.a. Folge von Alkoholmißbrauch und nur wenige Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infektion wurden in die Studie aufgenommen. Unter Beachtung strikter Kautelen kann die SIRT auch bei selektierten HCC-Patienten mit (moderat)  kompromittierter Leberfunktion, d.h. bei Leberzirrhose im Stadium  Child Pugh B (B7-B9) angewandt werden. Aktuell wird die SIRT im Rahmen von klinischen Studien mit anderen Therapieverfahren, insbesondere mit systemischen Medikamenten wie Sorafenib oder PD1 / PD-L1-Inhibitoren sowie mit externer Strahlenbehandlung kombiniert. Die Kombination aus SIRT und externer Bestrahlung ist bei selektierten Child Pugh-A HCC-Patienten sowohl machbar als auch sicher und effektiv.

Externe Strahlentherapie (Radiotherapie)
Für große, örtlich-begrenzte Leberkarzinome, die weder operativ noch mit minimal-invasiven örtlichen Verfahren vernichtet werden können, hat die von außen angewandte Strahlenbehandlung (externe Radiatio/ konformale Radiotherapie, stereotaktische Radiatio) eine Bedeutung. Die stereotaktische Strahlenbehandlung erzielt hohe Ansprechraten; sie wird derzeit im Rahmen von Studien weiterentwickelt und dabei z.T. kombiniert mit der SIRT. Bei der Kombination mit der SIRT wird die externe Bestrahlung insbesondere eingesetzt bei einer  Pfortaderinfiltraion und/oder bei hilären Lymphknotenmetastasen.  

Protonentherapie
Mit der Protonentherapie können Tumoren gezielter bekämpft werden als mit herkömmlicher Bestrahlung. Allerdings liegen für das hepatozelluläre Karzinom hierzu bislang keine kontrollierten Studien vor. Einzelne kleine Pilotstudien zeigen ermutigende Ergebnisse und rechtfertigen, diesen Ansatz weiter zu verfolgen.

Medikamentöse Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer Sorafenib

Medikamente, Quelle: © fovito - fotolia.com
Quelle: © fovito - fotolia.com

Medikamentöse Behandlung mit Sorafenib

Zielgerichtete Arzneistoffe (Target-Medikamente) greifen in verschiedene Signalwege des Tumorstoffwechsels ein und wirken deshalb gezielt gegen bösartiges Gewebe. Für die Behandlung von Darm-Brust-Prostata- und Lungenkrebs stehen seit mehreren Jahren Medikamente zur Verfügung, die gezielt Wachstumssignale und Wachstumsfaktoren hemmen. Im Jahr 2007 wurde mit Sorafenib das erste Medikament für die Behandlung von Leberkrebs zugelassen.

Bei etwa sieben von zehn Patienten ist der Leberkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose bereits so weit fortgeschritten, dass eine operative Entfernung oder lokale Zerstörung des Tumors nicht mehr möglich ist. Eine systemische Chemotherapie ist - außer evtl. bei HCC-Patienten ohne zugrundeliegende Leberzirrhose – wenig effektiv und bringt keinen Überlebensvorteil. Auch die Behandlungsversuche mit Hormonen und Hormonersatzstoffen verliefen bislang erfolglos.

Neue, auf molekularer Ebene wirkende Medikamente haben die medikamentöse Behandlung des Leberkrebses vorangebracht. Diese neuartigen Medikamente richten sich gegen einen oder mehrere Faktoren, die das Wachstum des Leberkrebses fördern. Ein großer Teil der Leberkrebsfälle weist auf der Oberfläche der Krebszellen vermehrt Bindungsstellen (Rezeptoren) für solche Wachstumsfaktoren auf. Dadurch können diese ihre Wirkung an den Tumorzellen entfalten. Die neuartigen zielgerichteten Wirkstoffe gebieten dem Einhalt, indem sie beispielsweise die Bindungsstellen der Wachstumsfaktoren blockieren oder das in die Tumorzelle übertragene Wachstumssignal hemmen. Dadurch kann das Tumorwachstum zumindest vorübergehend aufgehalten werden.


Tyrosinkinasehemmer Sorafenib, Lenvatinib und Regorafenib

Zwei große, weltweit durchgeführte Studien konnten vor gut 10 Jahren übereinstimmend zeigen, dass das Medikament Sorafenib die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs und guter (Child Pugh A ) Leberfunktion verlängert. Sorafenib hemmt die Tyrosinkinasen-Enzyme und verzögert dadurch das Wachstum der Tumorzellen und ihrer versorgenden Blutgefäße. Sorafenib war das erste und bis zum Jahr 2016 das einzige Medikament, für das eine lebensverlängernde Wirkung beim Leberkrebs (durch zwei Phase 3-Studien) belegt war. Seit kurzem kann für die Erstlinientherapie von HCC-Patienten mit Child Pugh-A Leberfunktion auch  das Medikament Lenvatinib eingesetzt werden, da es Sorafenib nicht unterlegen ist. Zudem wurde im Jahr 2017 mit dem Multikinase-Inhibitor Regorafenib erstmals ein effektives Medikament für die Zweitlinienbehandlung des HCC (nach Sorafenib-Versagen) etabliert und weltweit zugelassen (s.u.).

Eine Reihe von klinischen Studien untersucht aktuell, ob beim fortgeschrittenen Leberkrebs die multimodale Behandlung bestehend aus Sorafenib plus TACE bzw. Sorafenib plus SIRT der jeweiligen einarmigen Behandlungsstrategie überlegen ist. Die o.g. TACTICS Studie weist nun darauf hin, dass die Kombination von Sorafenib mit einer längerfristigen sequentiellen TACE-Therapie einer alleinigen TACE überlegen ist und zu einem signifikant besseren Überleben führt. Diese Ergebnisse müssen aber durch kontrollierte prospektive Phase III-Studien erhärtet werden. Ähnliches gilt für die Kombination  von SIRT mit Sorafenib.

Neben Sorafenib, Regorafenib und Lenvatinib wurden noch andere zielgerichtete Medikamente auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von Leberkrebs untersucht. Allerdings brachten in großen Phase III-Studien die Arzneistoffe Sunitinib, Linifanib, Brivanib und Erlotinib bei HCC-Patienten keine Überlebensvorteile gegenüber Sorafenib. In den letzten Jahren haben insgesamt acht  Phase-III-Studien (Sunitinib, Linifanib, Brivanib, Sorafenib plus Erlotinib sowie Sorafenib plus Doxorubicin in der Erstlinie), (Brivanib und Everolimus, Tivantinib sowie Ramucirumab in der Zweitlinie) beim fortgeschrittenen HCC ihren primären Endpunkt (Verbesserung des Gesamtüberlebens) verfehlt. Ebensowenig spielen derzeit  Medikamente aus der Gruppe der mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus)  eine Rolle in der Systemtherapie des HCC. 

 

Regorafenib und Zweitlinientherapien

Der orale Multikinase-Inhibitor Regorafenib  wurde in einer Phase-III-Studie in der Zweitlinie (nach Versagen von Sorafenib) gegen Placebo getestet (RESORCE-Studie). Regorafenib verlängerte signifikant das Gesamtüberleben (um fast 3  Monate) und verbesserte zudem das progressionsfreie Überleben und die Zeit bis zum Progress. Da die Arzneimittelsicherheit und Toxizität im erwarteten Bereich lag, gilt Regorafenib weltweit als der neue Standard der medika­mentösen Zweitlinien­therapie des HCC nach Sorafenibversagen. Die behördliche Zulassung von Regorafenib für die Behandlung des HCC erfolgte 2017.

Es besteht mittlerweile weitgehender Konsens, dass eine erhaltene Leberfunktion (Child Pugh A) und ein guter Allgemeinzustand Grundvoraussetzung sind für eine sinnvolle Therapie mit Sorafenib, Lenvatinib,  Regorafenib oder andere innovative Medikamente und der Einsatz dieser Medikamente bei Patienten im Zirrhosestadium  Child Pugh B nur nach sorgfältiger Abwägung und Aufklärung des Patienten im Rahmen einer Einzelfallentscheidung erfolgen sollte.

 

Immuntherapie mit PD1- / PDL1-Inhibitoren

Immuntherapien mit innovativen Arzneistoffen, insbesondere den sog. Checkpoint- Inhibitoren sind die neuen Hoffnungsträger der Tumormedizin. So zeigte bei HCC-Patienten der PD-1-Inhibitor Nivolumab ein gutes Sicherheitsprofil, selbst bei Patienten mit einer aktiven Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion. In den bisher veröffentlichten Phase I/II-Studien wurde ein langanhaltendes Ansprechen in allen Dosisstufen beobachtet. Neben einer vielversprechenden  Ansprechrate beeindruckte die Gesamtüberlebensrate nach 12 Monaten von 62%.

Auf der Basis des langanhaltenden Ansprechens in einer Subgruppe der Patienten der Phase I/II- CheckMate 040- Studie hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Ende 2017 Nivolumab zugelassen für HCC-Patienten nach Sorafenib-Versagen.  

Nivolumab wird aktuell in der Erstlinie gegen Sorafenib im Rahmen einer Phase-III-Studie getestet (NCT02576509, erste Studienergebnisse voraussichtlich im Jahr  2019). Leider sind bislang noch keine  immunhistochemischen oder laborchemischen Marker etabliert, die das Ansprechen auf Nivolumab zuverlässig vorhersagen können (Prädiktion); diese Prädiktion wird  angesichts der hohen Kosten für den klinischen Einsatz bedeutsam werden.

Neben Nivolumab werden bei HCC-Patienten weitere PD1-/PDL1-Inhibitoren (immune checkpoint inhibitors)  und verschiedene innovative Antikörper wie z.B. gegen CTLA-4  in aktuellen Phase I/II-Studien untersucht.

Zytoreduktive Chemotherapie

Die zytoreduktive Chemotherapie hat hierzulande keinen Stellenwert bei HCC-Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose (Child Pugh-Stadium B oder C). In Asien und Afrika erkranken aber viele Menschen, die an einer chronischen Hepatitis B leiden, an einem hepatozellulären Karzinom, ohne bereits eine Leberzirrhose entwickelt zu haben. In dieser Patientengruppe wurden verschiedene Chemotherapiestrategien untersucht, u.a. Cisplatin+Gemcitabin, Cisplatin+Interferon+Doxorubicin+5-FU, Doxorubicin+Cisplatin, Doxorubicin-Monotherapie, die Capecitabin-Monotherapie sowie 5-Fluoruracil plus Oxaliplatin. Die Kombination aus 5-Fluoruracil (5-FU) und Oxaliplatin hat in einigen Ländern Asiens bereits einen gewissen klinischen Stellenwert erlangt. In Hongkong und China werden v.a. die FOLFOX4- und SECOX-Regime (Sorafenib, Oxaliplatin, Capecitabin) bei fortgeschrittenem HCC eingesetzt.

In der westlichen Welt gibt es aber nach wie vor keinen Beleg dafür, dass die Hinzunahme eines Zytostatikums wie Doxorubicin zu einer weiteren Verbesserung  des durch Sorafenib erzielten Überlebenvorteils führt. Allerdings kommt es unter der  Kombination von Sorafenib und Doxorubicin zu einer Zunahme der Nebenwirkungen und der Toxizität. Eine kürzlich veröffentlichte Phase III Studie zeigt, dass  Doxorubicin keinen Stellenwert bei der systemischen Behandlung des HCC hat. Insgesamt wird damit die Einschätzung vieler Experten bestärkt, dass hierzulande  eine konventionelle Chemotherapie beim HCC, auch in Kombination mit Sorafenib, nicht sinnvoll ist.

Bei Patienten mit guter Leberfunktion (vor allem ohne Zirrhose und in gutem Allgemeinzustand), bei denen die Sorafenib-Therapie aufgrund von Neben-wirkungen abgebrochen werden musste und die nicht für eine Zweitlinientherapie mit Regorafenib in Frage kommen, kann im Einzelfall der Einsatz von konventioneller Chemotherapie diskutiert werden (siehe deutsche S3-Leitlinie). Die meisten Daten liegen aktuell für Capecitabin bzw. ein Oxaliplatin-basiertes Regime (mit  5-Fluorouracil (FOLFOX) oder Gemcitabin (GEMOX) vor. Insgesamt muss aber betont werden, dass der Einsatz von konventioneller Chemotherapie beim HCC sowohl in der  Erst-, Zweit- als auch Drittlinie von den meisten Experten (aus den westlichen Ländern)  als kritisch bewertet wird.

Schmerzbehandlung

Im fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung stehen für den Patienten häufig die Schmerzen im Vordergrund, die die Lebensqualität erheblich einschränken können. Eine der wichtigsten Maßnahmen ist in diesem Falle die wirksame Schmerzbekämpfung. Mit den heute verfügbaren Medikamenten und Methoden lassen sich Tumorschmerzen meist gut lindern. Im Vordergrund steht die Behandlung mit Schmerztabletten, bei sehr starken Schmerzen auch mit Morphium. Die Schmerztherapie wird möglichst individuell auf die Schmerzsituation des Patienten abgestimmt. Schmerzambulanzen und Palliativstationen, die es an vielen Kliniken in Deutschland gibt, verfügen auf diesem Gebiet über besonders kompetente Fachkräfte.

 

(yia/red)

Quellen:
[1] G. Folprecht, S. Frick: Leberkarzinom, in: W. Dornoff, F.-G. Hagemann, J. Preiß, A. Schmieder (Hrsg.): Taschenbuch Onkologie 2010: Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie 2010/2011, Zuckschwerdt Verlag 2010, S. 145-147
[2] H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006
[3] Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, Zhu AX, Murad MH, Marrero JA.  AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018 Jan;67(1):358-380. doi: 10.1002/hep.29086.
[4] Cheung TT, Kwok PC, Chan S, Cheung CC, Lee AS, Lee V, Cheng HC, Chia NH, Chong CC, Lai TW, Law AL, Luk MY, Tong CC, Yau TC. Hong Kong Consensus Statements for the Management of Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer 2018;7:40–54

Fachliche Beratung: 
Prof. Dr. med. Hans Scherübl
Klinik für Innere Medizin - Gastroenterologie, Gastrointestinale Onkologie und Infektiologie, Vivantes Klinikum Am Urban, Berlin

Letzte inhaltliche Aktualisierung am: 19.03.2018

Weitere Basisinformationen zum Leberkrebs:

Aktualisiert am: 18.12.2018 14:02