Lenvatinib: Weniger ist nicht mehr!

Der Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib ist für die Behandlung des progressiven, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms (RR-DTC) zugelassen [1]. In der zulassungsrelevanten Studie SELECT benötigten 67,8% der Patient*innen im Lenvatinib-Arm eine Dosisreduktion und 82,4% eine Dosis-Unterbrechung aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen [2]. Möglicherweise sehen sich behandelnde Ärzt*innen aufgrund dieser Zahlen dazu veranlasst, die Lenvatinib-Therapie mit einer geringeren als der empfohlenen Dosis von 24 mg/Tag zu beginnen [3]. Ob dieses Vorgehen im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit gerechtfertigt ist, wurde in der Studie 211 untersucht [2, 3].

Studie 211 – Studiendesign

In der doppelblinden Phase-2-Studie 211 wurden Patient*innen mit RR-DTC mit einem Progress innerhalb der letzten 13 Monate, gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST V1.1) durch unabhängige Begutachtung ermittelt, 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich 18 mg (n=77) oder 24 mg (n = 75) Lenvatinib. Die Patint*innen waren mindestens 18 Jahre alt und hatten zuvor maximal eine gegen den Vascular Endothelial Growth Factor/-Receptor-gerichtete Therapie erhalten [3].

Wirksamkeit

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Nichtunterlegenheit der objektiven Ansprechrate nach 24 Wochen (ORR_24Wo) im Studien-Arm mit 18 mg gegenüber dem mit 24 mg Lenvatinib mit einer vorab definierten Nicht-Unterlegenheitsgrenze der unteren Grenze des Konfidenzintervalls (KI) des relativen Risikos (RR) von 0,4. Die ORR_24Wo betrug im 18 mg-Arm 40,3% (95%-KI: 29,3–51,2) gegenüber 57,3% (95%-KI: 46,1–68,5) im 24 mg-Arm (RR: 0,50 [95%-KI: 0,26–0,96]). Folglich konnte mit der täglichen Dosis von 18 mg Lenvatinib bezüglich des Ansprechens keine Nicht-Unterlegenheit gegenüber 24 mg gezeigt werden [3].

Sicherheit

Die Häufigkeit des Auftretens von höhergradigen (≥3) unerwünschten Ereignissen während der Behandlung (TEAEs) in 24 Wochen ist als primärer Sicherheitsendpunkt definiert worden. Unter 24 mg Lenvatinib traten TEAEs der Grade ≥3 bei 61,3% der Patient*innen auf, unter 18 mg bei 57,1%. Der Unterschied beträgt 4,2% (95%-KI: -19,8–11,4). Die häufigsten höhergradigen TEAEs waren (unter 24 mg/18 mg): Hypertonie (25,3%/19,5%), Proteinurie (6,7%/5,2%), Asthenie (2,7%/5,2%), Hyponatriämie (1,3%/3,9%) und Myalgie (1,3%/3,9%). In beiden Armen kam es zu TEAE-bedingten Dosisreduktionen (69,3%/59,7%), Therapieunterbrechungen (64,0%/66,2%) und Therapieabbrüchen (14,7%/16,9%) [3].

Lebensqualität

In beiden Behandlungsarmen wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) anhand der Angaben der Patient*innen analysiert. Dabei wurden folgende Messinstrumente eingesetzt [2]:

• EQ-5D-3L VAS (EuroQol 5 dimensions 3 levels Visual Analog Scale)
• EQ-5D-3L HUI (EuroQol 5 dimensions 3 levels Health Utilities Index)
• FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy – General)

Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsarmen bei den Häufigkeiten von Verschlechterungsereignissen, also der Verminderung der HRQoL auf/unterhalb ein definiertes Schwellenniveau, festgestellt werden. Ein Unterschied zeigte sich jedoch beim Vergleich von Respondern mit Non-Respondern: Patient*innen mit objektivem Tumoransprechen berichteten deutlich später sowohl eine erste als auch eine endgültige Verschlechterung ihrer HRQoL (siehe Abb. 1) [2].

Abb. 1: Zeit bis zur Verschlechterung der HRQoL bei Patient*innen der Studie 211 in Abhängigkeit vom objektiven Ansprechen

Fazit

In der Studie 211 konnte mit der (Start-) Dosis von 18 mg Lenvatinib gegenüber 24 mg keine vergleichbare Wirksamkeit erreicht werden. Vielmehr zeigte sich ein numerischer Vorteil der ORR_24Wo im 24 mg-Arm (57,3% versus 40,3% mit 18 mg). Das Sicherheitsprofil war unter 18 mg Lenvatinib nicht besser als unter 24 mg [3]. Auch bei der Lebensqualität zeigte sich kein Vorteil im 18 mg-Arm [2]. Diese Daten konsolidieren die Anwendung von Lenvatinib in der zugelassenen Dosierung von 24 mg/Tag für optimale Wirksamkeit, mit nachfolgenden Dosisreduktionen falls erforderlich, so das Fazit der Autor*innen [2, 3].

Literatur

[1] Fachinformation Lenvima^® 4 mg/10 mg Hartkapseln, Stand April 2022
[2] Taylor MH et al. ESMO 2021, Abstract 1746P
[3] Brose MS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):776-787

(jg)