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Anhaltende Wirksamkeit von Ruxolitinib bei Polycythaemia vera in aktuellen Langzeitanalysen bestätigt

Die Polycythaemia vera (PV) gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) und zeichnet sich durch eine gesteigerte Erythropoese aus. Oftmals treten auch erhöhte Leukozyten- und Thrombozytenzahlen sowie eine Splenomegalie auf. Die Patienten leiden häufig unter einer hohen Symptomlast, die ihren Alltag erheblich beeinträchtigen kann. Ein frühzeitiges und effektives Management der Erkrankung ist daher für die Patienten von großer Bedeutung. Seit einigen Jahren steht mit dem Januskinase (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) eine wirksame Zweitlinientherapie zur Verfügung, die neben einer effektiven Blutbildkontrolle auch eine Verbesserung der PV-Symptome ermöglicht. Die auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2018 präsentierten Langzeitauswertungen der Studien RESPONSE und RESPONSE 2 bestätigen den langanhaltenden Nutzen von Ruxolitinib für PV-Patienten.

In den Langzeitauswertungen der Studien RESPONSE (1) und RESPONSE 2 (2) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib nach 5 bzw. 3 Jahren evaluiert. Gegenüber dem Vergleichs-Arm, in dem Patienten die beste verfügbare Therapie (best available therapy; BAT) erhielten, führte Ruxolitinib zu einer dauerhaften Verbesserung sowohl hämatologischer Parameter als auch der Symptomlast.

Wirksamkeit von Ruxolitinib in aktuellen Langzeitauswertungen bestätigt

In der randomisierten Phase-III-Studie RESPONSE wurden 222 HU-intolerante oder -resistente PV-Patienten mit Splenomegalie entweder mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib oder BAT behandelt. Der kombinierte primäre Endpunkt war definiert als Hämatokrit-Kontrolle ohne Phlebotomie und eine ≥35%-ige Reduktion des Milzvolumens in der Bildgebung in Woche 32 (3). Die finale Auswertung der Studie zeigte hier auch nach 5 Jahren eine anhaltende Wirksamkeit von Ruxolitinib (1): Die Wahrscheinlichkeit ein dauerhaftes primäres Ansprechen unter Ruxolitinib über 224 Wochen aufrecht zu erhalten lag bei 74% (Abb. 1). Für das klinisch-hämatologische Ansprechen, einer der sekundären Endpunkte, lag die Wahrscheinlichkeit eines dauerhaften Ansprechens über 5 Jahre bei 67%. Für beide Parameter war die mediane Dauer des Ansprechens zum Zeitpunkt der Langzeitanalyse nicht erreicht (1).

Primäres Ansprechen Ruxolitinib

Der exploratorische Endpunkt Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) ergab in der 5-Jahres-Auswertung eine OS-Rate von 91,9% unter Ruxolitinib versus 91,0% unter BAT (1). Die Intent-to-treat-Analyse berücksichtigte jedoch nicht das Cross-over von Patienten aus dem BAT- in den Ruxolitinib-Arm, sodass sich kein statistisch signifikanter Vorteil für Ruxolitinib verglichen mit BAT erkennen ließ.

An einer weiteren randomisierten Studie, der Phase-IIIb-Studie RESPONSE 2, nahmen 149 HU-intolerante oder -resistente Patienten ohne tastbare Splenomegalie bei Studieneinschluss teil (4). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um entweder Ruxolitinib oder BAT zu erhalten. Die 3-Jahres-Auswertung zeigte eine anhaltende Wirksamkeit von Ruxolitinib: Eine Hämatokrit-Kontrolle, die in Woche 28 erreicht wurde (primäres Ansprechen), blieb bei 61,7% der Patienten auch bis Woche 156 bestehen (2).

Zum Zeitpunkt der Langzeitauswertung hatten alle Patienten des BAT-Arms die Therapie abgebrochen. Ein Großteil war in den Ruxolitinib-Arm gewechselt. Auch diese Patienten profitierten in vergleichbarem Ausmaß von einer Ruxolitinib-Therapie und erreichten nach dem Cross-over einen Hämatokritwert von ≤45% (2).

Abnahme der Symptomlast unter Ruxolitinib möglich

Die Symptome der PV-Erkrankung können zu deutlichen Einschränkungen im Alltag der Patienten führen – mit Auswirkungen auf die Lebensqualität (5) und die Berufstätigkeit (6). Ein besonderes Problem stellen thromboembolische Ereignisse (TE) dar, wie die deutsche MPN-Studiengruppe herausfand (5). So nehmen mit der Zahl der TE Symptome wie Fatigue und Konzentrationsprobleme zu. Unter einer Therapie mit Ruxolitinib traten im Vergleich mit BAT weniger TE in den Studien RESPONSE und RESPONSE 2 auf (1,2). In der RESPONSE-Studie lag die expositionsangepasste TE-Rate pro 100 Patientenjahre im BAT-Arm bei 8,2%, im Ruxolitinib-Arm bei 1,2% und bei Cross-over-Patienten bei 2,7% (1). In der RESPONSE 2-Studie betrug die expositionsangepasste TE-Rate bezogen auf 100 Patientenjahre im BAT-Arm 3,7% und im Ruxolitinib-Arm 2,6% (2).

Ruxolitinib führte darüber hinaus in der RESPONSE 2-Studie zu einer anhaltenden Verbesserung der PV-assoziierten Symptome: So zeigte fast die Hälfte (48%) aller Patienten unter Ruxolitinib eine bis Woche 156 anhaltende Reduktion des MPN-Gesamtsymptom-Scores (MPN-SAF TSS) um mindestens 50% gegenüber dem Ausgangswert (2) (Abb. 2).

Patienen mit Reduktion im MPN-SAF TSS

Insgesamt weist Ruxolitinib ein handhabbares Sicherheitsprofil auf. Verglichen zu früheren Auswertungen ergaben sich in den Langzeitanalysen keine neuen Sicherheitssignale (1-4,7-9). Etwa 65% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten der RESPONSE-Studie beendeten diese gemäß Protokoll. Nur 15% der Patienten brachen die Studie auf Grund eines unerwünschten Ereignisses (UE) ab (1). In der RESPONSE 2-Studie erhielten zum Zeitpunkt der Analyse nach 156 Wochen 88% der randomisierten Patienten und 79% der Cross-over-Patienten weiterhin Ruxolitinib (2).

Ruxolitinib als Standard in der Zweitlinientherapie der PV

Sowohl in der RESPONSE- als auch in der RESPONSE 2-Studie zeigten die Langzeitauswertungen eine anhaltende Wirksamkeit und eine Verbesserung der Symptomlast unter Ruxolitinib verglichen mit BAT (1,2). Das Sicherheitsprofil erwies sich in beiden Studien als konsistent mit früheren Auswertungen. Somit wird nach Einschätzung der Autoren der RESPONSE-Studie Ruxolitinib als effektive und verträgliche Therapieoption für HU-intolerante oder -resistente PV-Patienten bestätigt (1). Dies gilt auch für Patienten ohne Splenomegalie: Die Ergebnisse der RESPONSE 2-Studie sind ihren Autoren zufolge konsistent mit denen der RESPONSE-Studie, wodurch der Einsatz von Ruxolitinib in der Zweitlinientherapie auch bei PV-Patienten ohne Splenomegalie gestützt wird (2).

(red)

 

Quellen:

1. Kiladjian JJ et al. 60. Jahrestagung der American Society of Clinical Hematology (ASH) 2018, Abstract 1753

2. Passamonti F et al. 60. Jahrestagung der American Society of Clinical Hematology (ASH) 2018, Abstract 1754

3. Vannucchi AM et al. New Engl J Med. 2015;372(5):426-35

4. Passamonti F et al. Lancet Oncol. 2017;18(1):88-99

5. Isfort S et al. 60. Jahrestagung der American Society of Clinical Hematology (ASH) 2018, Abstract 4292

6. Condliffe et al. 60. Jahrestagung der American Society of Clinical Hematology (ASH) 2018, Abstract 2250

7. Kiladjian JJ et al. 2017;130, Abstract 322

8. Verstovsek S et al. Haematologica. 2016;101(7):821-9

9. Griesshammer M et al. Ann Hematol. 2018;97(9):1591-600

 
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Letzte inhaltliche Aktualisierung: 26.02.2019

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Aktualisiert am: 18.06.2019 16:18