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Zweijahresdaten zur PD-1-Hemmung mit Nivolumab beim Malignen Melanom: Highlights vom SMR 2015

Beim 12. Internationalen Kongress der Society for Melanoma Research (SMR) in San Francisco, wurden nicht nur spannende neue Forschungsergebnisse zur Tumorbiologie des malignen Melanoms, sondern auch relevante klinische Studiendaten zur Therapie, z.B. mit Immunmodulatoren, gezeigt.

Die randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie CheckMate 066 verglich Nivolumab versus Dacarbazin (DTIC) bei vorbehandelten, BRAF-Wildtyp-Patienten mit inoperablem, malignem Melanom der Stadien III und IV. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte das progressionsfreie Überleben (PFS), das Ansprechen und die Korrelation der Wirksamkeit mit der Expression von PD-L1. Victoria Atkinson, Princess Alexandra Hospital, Brisbane, zeigte in der Posterpräsentation beim SMR aktualisierte 2-Jahres-Ergebnisse der CheckMate 066-Studie (2), die die 1-Jahres-Ansprechraten und das Sicherheitsprofil bestätigen.

Abb. 1

In der Phase-III CheckMate 066-Studie war bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,1 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten das mediane OS im Nivolumab-Arm noch nicht erreicht und betrug im DTIC-Arm 11,2 Monate (HR=0,43; p<0,001). Nach einem Jahr lebten 70,7% versus 46,3% der Patienten und nach zwei Jahren 57,7% versus 26,7% (s. Abb. 1). Bezüglich der PD-L1-Expression wurde unter Nivolumab eine 2-Jahres-OS-Rate von 68,3% (PD-L1 ≥5%) bzw. 54,2% (PD-L1 <5%) versus 25,4% bzw. 33,2% im DTIC-Arm gesehen. Auch das PFS war unter Nivolumab mit median 5,4 versus 2,2 Monaten signifikant länger als im Kontrollarm (HR=0,42; p<0,0001). Die 1-Jahres-PFS-Raten für Nivolumab und DTIC betrugen 44,3% versus 7,7%. Nach zwei Jahren waren noch 39,2% der Patienten unter Nivolumab ohne Progress. Ein Ansprechen zeigten 42,9% der Patienten im Nivolumab-Arm und 14,4% der Patienten unter DTIC, mit kompletten Ansprechen bei 11% bzw. 1% der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens war unter Nivolumab nach zwei Jahren noch nicht erreicht und betrug unter DTIC 7,2 Monate. 81% der Patienten mit Ansprechen waren zur Zeit der präsentierten Auswertung weiterhin in Remission versus 50% der ansprechenden Patienten im Kontrollarm (s. Abb. 2). Die Wirksamkeit war bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression ausgeprägter, aber auch Patienten mit niedriger oder keiner PD-L1-Expression profitierten von der PD-1-Inhibition.

Abb. 2

 

Dr. Landsberg, Bonn: „Wir sind ja nun schon verwöhnt von dem Immuntherapie-Feld“

Lebensqualität bleibt erhalten

Die Phase-III Studie CheckMate 067 verglich u.a. die Monotherapien Nivolumab versus Ipilimumab bei Therapie-naiven, fortgeschrittenen Melanom-Patienten (2). Das progressionsfreie Überleben (PFS), einer der beiden Co-Endpunkte, war im Nivolumab-Arm signifikant verlängert verglichen mit dem Ipilimumab-Arm (median 6,9 vs. 2,9 Monate; HR=0,57; p<0,0001). Ein Ansprechen wurde bei 43,7% versus 19,0% der Patienten gesehen (p<0,001), wobei die mediane Dauer des Ansprechens zur Zeit der Auswertung noch nicht erreicht war. Nivolumab war nicht nur effektiver als Ipilimumab, sondern wurde auch besser vertragen: Bei 16,3% versus 27,3% der Patienten traten Therapie-bezogene Nebenwirkungen von Grad 3/4 auf und 7,7% versus 14,8% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Einer der Studienendpunkte war in der CheckMate-067-Studie auch das Patient-Reported-Outcome (PRO), welches von Dirk Schadendorf, Uniklinik Essen, beim SMR 2015 präsentiert wurde (3).

Schadendorf betonte die immense Bedeutung von PROs in der Onkologie. Symptome, Gesundheits-bezogene Lebensqualität und der vom Patient wahrgenommene Gesundheitszustand gäben zusätzliche Informationen zu den klinischen Ergebnissen, die für ein ganzheitliches Verständnis zur Patientenerfahrung und der Wirksamkeit der Therapie essentiell seien. Zur Evaluation des PRO gibt es verschiedene Tumor-spezifische, validierte Fragebögen, wie den EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30) (4) und den FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-melanoma subscale). In Kosten-Nutzen-Analysen wird häufig der Fragebogen zum allgemeinen Gesundheitsstatus EQ-5D (European Quality of Life-5 Dimensions) (5) eingesetzt.

Um die präsentierte Auswertung zu verstehen, müsse bekannt sein, dass beim EORTC QLQ-C30 ein höherer Wert der globalen Gesundheits- und Funktions-Scores eine bessere Lebensqualität darstellt und eine höherer Symptom-Score eine höhere Symptomlast bedeutet, erklärte Schadendorf. Eine Änderung von wenigstens 10 Punkten werde von den Patienten wahrgenommen und definiere die minimalste wichtige Differenz (MID, minimum important difference) (6). Auch beim EQ-5D steht ein höherer Wert für einen besseren Gesundheitsstatus. Die MID beträgt für den EQ-5D Utility Index (Skala von 0-1) wenigstens 0,08 Punkte und für die EQ-5D Visuelle Analog-Skala (Skala von 0-100) wenigstens 7 Punkte.

In der CheckMate 067-Studie wurde das PRO als Änderung des globalen HRQoL-Scores und des Gesundheitsstatus ab Studienbeginn sowie die Änderungen in Funktions- und Symptom-Scores zu Studienbeginn und in den Wochen 13, 25 und 49 evaluiert. Limitierend muss allerdings erwähnt werden, dass Patienten, die die Therapie aufgrund von Tumorprogress oder Nebenwirkungen abbrachen, nicht in die Lebensqualitätsanalyse eingeschlossen wurden. Die Lebensqualtität der Patienten blieb laut ECOG QLQ-C30 und den EQ-5D-Skalen über einen Zeitraum von wenigstens einem Jahr innerhalb der MID-Grenzen. Um zu prüfen, ob Patienten mit höhergradigen Nebenwirkungen unter der Immuntherapie an Lebensqualität einbüßen, wurde die Subgruppe von Patienten mit Nebenwirkungen von Grad 3/4 in einer separaten Auswertung betrachtet. Auch hier verblieben die Änderungen laut EORTC QLQ-C30 im Rahmen der Differenz, die klinisch bedeutsam wäre (s. Abb. 3).

Abb. 3

 
Dr. Landsberg, Bonn: „Wir können den Patienten mitgeben, dass die Therapie grundsätzlich gut verträglich ist“

 

Wirksamkeit der Immuntherapien beim Mukosalen Melanom

Das mukosale Melanom ist ein seltener, aber aggressiver Melanom-Subtyp, der häufiger refraktär gegenüber den verfügbaren Therapien ist als das kutane Melanom. Mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab wurden Ansprechraten von 7-12%, ein medianes PFS von 2,7-4,3 Monaten und ein medianes OS von 6,4 Monaten erreicht (7-9). James Larkin, The Royal Marsden, London, präsentierte beim SMR erstmalig Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zur PD-1-Blockade mit Nivolumab bei diesem Melanom-Subtyp (10).

Die gepoolte Analyse integrierte Daten von sechs Studien, in denen u.a. Nivolumab als Monotherapie oder Ipilimumab als Monotherapie eingesetzt wurden. Insgesamt waren in zwei Phase-I-Studien (CA209-003 und CA209-038), einer Phase-II-Studie (CheckMate 069) und drei Phase-III-Studien (CheckMate 037, CheckMate 066 und CheckMate 067) 86 Patienten mit mono Nivolumab und 36 Patienten mit mono Ipilimumab behandelt worden. Patienten mit muskosalem Melanom waren im Vergleich zu Patienten mit kutanem Melanom häufiger weiblich, zeigten häufiger eine erhöhte LDH, waren seltener BRAF-mutiert und zeigten seltener einen positiven PD-L1-Status. Unter den zugelassenen Therapien, mono Nivolumab oder mono Ipilimumab, betrug das mediane PFS 3,0 bzw. 2,7 Monate, ein Ansprechen wurde bei 23,3% bzw. 8,3% der Patienten beobachtet (s. Tab. 1). Patienten, deren Tumor PD-L1 negativ ist, profitierten weitaus weniger von den Monotherapien mit Nivolumab oder Ipilimumab. Die Therapie-bezogenen Nebenwirkungen und ihr Auftreten waren insgesamt ähnlich zu denen beim kutanen Melanom beobachteten Nebenwirkungen.

Tab. 1

 

Dr. Landsberg, Bonn: „Auch Patienten mit mukosalen Tumoren können von einer Immuntherapie profitieren“

 

 

(is)

Referenzen

(1) Atkinson V et al.: Two-year survial and safety update in patients with treatment-naive advanced melanoma receiving nivolumab or dacarbazine in CheckMate 066. SMR 2015, Poster, Abstr. #7
(2) Larkin J et al.: Combined nivolumab and ipilimumab or montherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373: 23-34
(3) Schadendorf D et al.: Patient reported outcomes from a phase 3 study of nivolumab alone or combined with ipilimumab vs ipilimumab in patients with advanced melanoma: CheckMate 067. Vortrag, SMR 2015
(4) Aaronson NK et al.: The european organization for research and treatment of cancer QLQ-C30: A quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 365-376
(5) EQ-5D-3L User Guide, Version 5.1. April 2015
(6) Osoba D et al.: Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores. J Clin Oncol 1998; 16: 139-144
(7) Postow MA et al.: Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma. Oncologist 2013; 18: 726-732
(8) Alexander M et al.: Ipilimumab in pretreated patients with unresectable or metastatic cutaneous, uveal and mucosal melanoma. Med J Aust 2014; 201: 49-53
(9) Del Vicchio M et al.: Efficacy and safety of ipilimumab 3 mg/kg in patients with pretreated, metastatic, mucosal melanoma. Eur J Cancer 2014; 50: 121-127
(10) Larkin J et al.: Efficacy and safety of nivolumab alone or in combination with ipilimumab in the treatment of advanced mucosal melanoma. Vortrag, SMR 2015

 
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Letzte inhaltliche Aktualisierung am: 29.01.2016

Aktualisiert am: 20.10.2017 17:07