Die Thesen vom Expertengespräch Mammakarzinom: Adjuvante und neoadjuvante Therapie – Update 2011

Teilnehmer (Video-Diskussion)
Dr. Karl-Matthias Deppermann (Erfurt), Dr. Nicolas Dickgreber (Rheine), PD Dr. Martin Reck (Großhansdorf)

Verabschiedung der Thesen
PD Dr. Martin Reck (Großhansdorf)

Die Entwicklung zielgerichteter Substanzen hat einen Paradigmenwechsel in der Diagnostik und Therapie dieser dritthäufigsten Krebsart herbeigeführt. Mit der histologischen Differenzierung zwischen Platten-/Nichtplattenepithelkarzinom, der Prüfung auf Eignung für einen antiangiogenen Therapieansatz und der Möglichkeit der molekularen Testung auf EGFR-Mutationen ist bereits ein großer Schritt in Richtung individualisierter Therapie getan. Diese Entwicklung setzt sich weiter fort und neue molekulare Marker werden absehbar hinzukommen. Was dies für die klinische Praxis bedeutet, diskutierten die Experten auf dem Herbstkongress der AIO 2011 mit Blick auf aktuelle Studienergebnisse.

1. Welchen Stellenwert hat die Mutationstestung?

Bei 54% aller NSCLC-Adenokarzinome können relevante onkogene Mutationen nachgewiesen werden.[1] Mit der Entdeckung molekularer Veränderungen beim NSCLC haben sich neue therapeutische Möglichkeiten aufgetan. Im Vordergrund stehen bei dieser Indikation aktivierende Mutationen des EGFR [2,3] und die EML4-ALK-Translokation [4]. Für beide Mutationen gibt es einen zielgerichteten Therapieansatz.

EGFR-Mutationen treten in Europa und Nordamerika bei etwa 10% der Patienten auf [2,5]. Das EML4-ALK-Fusionsprotein findet sich bei etwa 5% der NSCLC-Patienten. [4, 6]. Bei ihnen führt die Therapie mit dem ALK- und Met-Inhibitor Crizotinib zu einem guten Ansprechen mit wenigen Nebenwirkungen auch bei multipel vorbehandelten Patienten, wie Phase I/II-Studien ergaben [7]. Derzeit finden weitere Phase II- und Phase III-Studien zu Crizotinib statt [8].

Weitere prädiktive histologische Marker, die zukünftig beim NSLC getestet werden könnte, sind Veränderungen in der c-MET-Expression, die vor allem in Hinblick auf Resistenzen gegen EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren eine Rolle spielen. Auch die gezielte Beeinflussung des pi3k-Pathways gilt als viel versprechende neue Strategie, die gegenwärtig in Studien geprüft wird.

2. Was bedeuten die molekularen Möglichkeiten für die klinische Praxis?

Für Patienten mit EGFR-Mutationen existieren in der Erstlinientherapie mit den Tyrosinkinaseinhibitoren Gefitinib und Erlotinib zugelassene Wirkstoffe, die eine deutliche Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit und eine deutlich bessere Lebensqualität im Vergleich mit einer konventionellen Chemotherapie gezeigt haben [9,10]. Daher sollte bei NSCLC-Patienten im Stadium IIIb/IV standardmäßig eine EGFR-Mutationstestung durchgeführt werden. Für die Selektion, bei welchen Patienten der Mutationsstatus überprüft werden sollte, reichen klinische Parameter nicht vollständig aus. Denn obwohl EGFR-Mutationen bei Nicht- und Nie-Rauchern, bei Frauen und bei Patienten mit Nichtplattenepithelkarzinom häufiger zu finden sind, können sie auch bei Männern, bei Rauchern und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom auftreten [2].

Crizotinib ist in den USA bei NSCLC-Patienten mit einer EML-4ALK-Translokation bereits zugelassen, für Europa wird die Zulassung erwartet. In Deutschland ist
ein Expanded-Access-Programm für diese Substanz verfügbar. Auf dem ASCO 2011 präsentierte Daten haben einen deutlichen Nutzen dieser Therapie bei Patienten mit dieser Translokation gezeigt. [11] Daher ist davon auszugehen, dass die Testung auf EML-ALK4 in Kürze praxisrelevant sein wird.

3. Wie sieht der Standard zur Firstline-Therapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms aus?

Durch die mittlerweile verschiedenen etablierten Therapien kann im Stadium IV ein medianes Überleben zwischen 10 und 12 Monaten erreicht werden.[12]

Bei Diagnosestellung weist etwa die Hälfte der Lungenkrebs-Patienten ein metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) auf. In der Firstline besteht der Behandlungs-Standard aus 4-6 Zyklen einer platinbasierten Kombinations-Chemotherapie. Kombiniert werden Cisplatin oder Carboplatin mit einem Taxan (Paclitaxel, Docetaxel), Gemcitabin, Vinorelbin oder bei Vorliegen eines nicht plattenepithelialen NSCLC vorzugsweise auch mit Pemetrexed [12].Bei geeigneten Patienten mit einem squamösen Karzinom besteht auch die Möglichkeit der Kombination mit dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab.
Patienten mit EGFR-Mutationen profitieren in der Erstlinientherapie von Gefitinib und Erlotinib, die sich gegenüber einer Chemotherapie als signifikant überlegen gezeigt haben. [9,10]

In Ausnahmefällen, zum Beispiel bei singulären Nebennieren-Metastasen, ist auch ein kuratives Konzept möglich [12].

4. Welche Therapie sollten ältere Patienten erhalten?

Im Mittel sind die Patienten bei Erstdiagnose 69 Jahre alt. [13] Häufig werden ältere Patienten und Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand in einer Gruppe zusammengefasst. Aktuelle Studien zeigen, dass hier genauer differenziert werden kann [14]. Neue Studiendaten haben gezeigt, dass auch ältere Patienten mit geringer Komorbidität von einer platinhaltigen Kombinations-Chemotherapie profitieren, die im Vergleich zu einer Monotherapie zu einer höheren Überlebensrate und längerem progressionsfreien Überleben führte [15].Möglicherweise stellen ältere Patienten ohne wesentliche Komorbidität eine neue therapierelevante Subgruppe dar. Therapieentscheidungen sollten daher nicht ausschließlich vom Alter des Patienten abhängig gemacht werden.

5. Welchen Einfluss hat der Allgemeinzustand auf die Therapiewahl?

Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand stehen die Lebensqualität und die Reduzierung tumorassoziierter Symptome im Vordergrund. In der Regel erhalten sie eine Monotherapie mit einem modernen Zytostatikum [12]. Allerdings kann eine platinbasierte Kombinationstherapie mit veränderter Applikation (z.B. Carboplatin in wöchentlicher Dosierung) sowohl bei älteren als auch bei Patienten im reduzierten Allgemeinzustand ebenfalls von Vorteil sein. Das heißt, der reduzierte Allgemeinzustand oder ein höheres Alter sind per se keine Ausschlusskriterien.

6. Welche neuen Erkenntnisse gibt es zur Erhaltungstherapie?

Die Erhaltungstherapie hat sich in den letzten Jahren als neues Thema beim Lungenkarzinom etabliert. Dabei haben sich zwei unterschiedliche Strategien herauskristallisiert: die „Continuation Maintenance“, die nach einer Induktionstherapie die Chemotherapie fortsetzt, und die „Switch Maintenance“, bei der nach einer Induktionstherapie ein neues Therapieprinzip eingesetzt wird.

In diesem Jahr erfolgte eine Zulassungserweiterung von Pemetrexed für die „Continuation Maintenance“. Die Substanz führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, wenn sie nach einer platinhaltigen Chemotherapie gegeben und Tumorstabilisierung erreicht wurde. [16] Überlebensdaten liegen noch nicht vor.

Auch für die „Switch Maintenance“ konnte im Rahmen der AVAPERL-Studie ein Vorteil gezeigt werden. Hier verlängerte die Kombination aus Bevacizumab und Pemetrexed gegenüber einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab allein das progressionsfreie Überleben. [17]

In der klinischen Praxis stellt sich vor allem die Frage, welche Patienten für eine Erhaltungstherapie in Frage kommen. Dies sind vor allem jene, die ein gutes Ansprechen auf die Erstlinientherapie gezeigt haben. Die klassische Zweitlinientherapie setzt ein, wenn der Tumor nach der initialen Behandlung, nach einem Intervall, wieder progredient ist.

7. Welche Optionen existieren für die Zweitlinientherapie?

Die Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC soll die Lebensqualität steigern, die tumorassoziierten Symptome lindern und das Leben verlängern. [12]. Deswegen ist die Wahl der Zweitlinientherapie von der Verträglichkeit und der Wirkung der Erstlinientherapie abhängig und muss immer individuell erfolgen.

Für die Zweitlinientherapie sind vier Substanzen zugelassen: Pemetrexed, Docetaxel, Erlotinib, sowie bei Tumoren mit nachgewiesener EGFR-Mutation, Gefitinib.

Die Auswahl der Secondline-Therapie hängt zum einen von den Ergebnissen der Firstline-Therapie ab: Wenn der Patient gut auf die Erstlinientherapie angesprochen hat und eine lang anhaltende Remission erlebt hat (6 Monate oder mehr), sollte dieselbe Chemotherapie wiederholt werden. Für Patienten mit schlechterem Ansprechen in der Firstline ist der Standard eine Monotherapie mit Docetaxel, Pemetrexed (nur für Nichtplattenepithelkarzinome) oder Erlotinib [12,18]. Studien zu Kombinationstherapien in der Zweitlinie des NSCLC waren erfolglos [19,20,21,22], so dass hier die Monotherapie weiter die Therapie der Wahl bleibt.

Bei Patienten, deren EGFR-Mutationsstatus nicht bekannt ist, kann es nach Meinung der Experten sinnvoll sein, diese Testung für das Rezidiv durchzuführen. Denn bei Patienten mit EGFR-Mutation sind Tyrosinkinase-Inhibitoren auch in der Zweitlinie wirksamer als andere Therapien [23,24]. Die Zulassung von Gefitinib setzt einen EGFR-Mutationstest voraus.

8. Wie sollte die Betreuung gestaltet werden?

Gemäß einer neuen Studie [25] ist eine intensive Betreuung des Patienten hilfreich, die mindestens einmal monatlich ausführliche Gespräche und Beratung enthält. Patienten gewannen dadurch eine längere Überlebenszeit, höhere Lebensqualität und besser kontrollierte Symptome. Auch wurden sie vor ihrem Tod weniger aggressiven Therapien unterzogen [21]. Diese Studie illustriert, dass in der thorakalen Onkologie ein notwendiges Umdenken begonnen hat: In Therapiestudien und in der klinischen Praxis müssen neben den quantitativen Parametern zum Überleben auch qualitative Faktoren wie Symptome und Nebenwirkungen betrachtet werden. Eine AIO-Studie prüft derzeit, ob diese Daten auch auf Deutschland übertragbar sind.

Literatur

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[2] Kosaka T et al., Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications. Cancer Res, 2004. 64:8919-23.
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