Basisinformationen zu Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Die Häufigkeit von Gastrointestinale Stromatumoren

Bei den GastroIntestinalen Stromatumoren handelt es sich um seltene Weichteil- oder Weichgewebstumoren (Sarkome) im Magen-Darm-Trakt, die erst vor wenigen Jahren als eigenständige Krebsart erkannt wurden. Die gastrointestinalen Stromatumoren machen weniger als 1% der Tumoren des Magen-Darm-Traktes aus. Sie entstehen mit etwa 50-70% am häufigsten im Magen (gastro), gefolgt von ca. 20-30% im Dünndarm (intestinal). Wesentlich seltener haben sie ihren Ursprung im Dickdarm, Zwölffingerdarm oder in der Speiseröhre. Etwa die Hälfte der Patienten mit neu diagnostiziertem GIST weisen zusätzlich Fernabsiedelungen des Tumors (Metastasen) auf. Wie bei den meisten Krebserkrankungen wandern dabei Tumorzellen über den Blutstrom in andere Organe und bilden dort weitere bösartige Tochtergeschwülste. GIST-Metastasen findet man oft in der Leber oder im Bauchraum (Peritoneum), sehr selten in der Lunge und in den Knochen.

Das mittlere Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Erkrankungen unter 40 Jahren sind selten. Allerdings gibt es auch vereinzelt Fälle im Kindes- und Jugendalter (kindlicher GIST). Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Die Experten gehen von ca. 1.500 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland aus.

Welche Ursachen gibt es für GIST?

Eine Ursache für die Entstehung von GIST ist eine Genmutation in bestimmten Zellen des Magen-Darm-Trakts, den Cajal-Zellen (oder deren Vorstufen), die bei der natürlichen Teilung dieser Zellen entstehen kann. Dieses fehlerhafte Gen führt zu einer Veränderung eines Signalempfängers (Rezeptors) an der Oberfläche der Zelle. Der Signalempfänger, eine Art Antenne, dient als Bindungsstelle für Wachstumsstoffe und somit als „Schalter“. Bindet sich ein solcher Wachstums- oder Botenstoff an den Rezeptor, wird über eine Signalkette das Zellwachstum angeregt. Wenn sich diese Bindung wieder löst, wird die Kette unterbrochen und die Zellen teilen sich nicht mehr weiter. Im Falle eines Defekts durch die Genmutation ist dieses Enzym, das die Signalkette in Gang setzt, die so genannte Rezeptor-Tyrosinkinase, dauerhaft aktiv und lässt sich nicht mehr „abschalten“. Die Zellen hören nicht auf sich zu teilen. Es kommt zu unkontrolliertem Wachstum. Ein GIST entsteht, benachbartes Gewebe wird zerstört, Absiedelungen gebildet.

Die Aufklärung dieser Zusammenhänge gelang erstmals im Jahre 1998 dem japanischen Pathologen Seiichi Hirota. Zur genaueren Bestimmung, welche Mutation im defekten Gen vorliegt, muss unbedingt eine Mutationsanalyse vorgenommen werden. Sie kann für die Therapieentscheidung wichtig sein.

Wie sehen die Symptome bei gastrointestinalen Stromatumoren aus?

Da GIST im Frühstadium meist wenige Symptome hervorrufen, sind sie häufig schon sehr groß, bevor sie diagnostiziert werden. Die ersten Anzeichen bei Patienten mit GIST hängen von der Tumorgröße und dem Ort im Körper ab, an dem der Tumor das erste Mal auftritt. Die häufigsten Symptome bei Tumoren im Magen oder Zwölffingerdarm sind Schmerzen, Übelkeit oder Blutarmut (Anämie) hervorgerufen durch oft unbemerkte Blutungen im Magen-Darm-Trakt. Dünndarmtumoren führen vor allem zu Schmerzen, Blutungen oder bei größeren GIST zu Verstopfung. Ein GIST in der Speiseröhre kann sich durch eine Schluckstörung bemerkbar machen. Ein erheblicher Anteil der Tumoren wird bei einer Notfalloperation, Routineeingriffen oder -untersuchungen entdeckt.

Diagnose von Gastrointestinalen Stromatumoren

Zwei Hauptkriterien entscheiden, ob ein Weichgewebstumor als gastrointestinaler Stromatumor erkannt wird: zum einen die Lokalisation des Tumors im Magen-Darm-Trakt und zum anderen der Nachweis des Signalempfängers (Rezeptors) an der Oberfläche der Zelle, das so genannte „KIT“ (CD 117). Das KIT wird mit den Methoden der modernen Pathologie als spezielle Anfärbung nachgewiesen.

Das Rückfallrisiko nach operativer Entfernung eines gastrointestinalen Stromatumors wird anhand der Lokalisation, der Tumorgröße und anhand der Anzahl an Mitosen/50HPF in ermittelt. Mitosen sind Zellteilungsfiguren, die vom Pathologen in 50 Gesichtsfeldern (HPF) unter dem Mikroskop ausgezählt werden. Sie geben Auskunft über die Wachstumsfreudigkeit des Tumors. Ein weiterer Faktor für die Beurteilung des Rückfallrisikos ist die der Erkrankung zugrundeliegende Mutation (Veränderung der Erbsubstanz der Tumorzelle). Diese kann in speziellen Zentren festgestellt werden und ist heute als zwingend erforderlich zu betrachten (Mutationsanalyse).

Die Therapie von gastrointestinalen Stromatumoren

Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit dieser seltenen Tumoren in ihrer chirurgischen Entfernung. Da sich die Tumoren gegen Chemotherapie als resistent erwiesen haben, machten sie eine erfolgreiche Behandlung bis dahin problematisch.
Auch heute ist für operable Tumoren ihre vollständige chirurgische Entfernung der Goldstandard.
Für fortgeschrittene GIST oder solche, bei denen sich schon Streuherde (Metastasen) gebildet haben, steht seit dem Jahr 2002 der Wirkstoff Imatinib zur Verfügung. Dieses Medikament in Kapselform wirkt gezielt auf die Rezeptor-Tyrosinkinase der GIST-Zelle und schaltet deren Zellteilung ab. Ein solcher Wirkmechanismus wird als „targeted therapy“ (zielgerichtete Therapie) bezeichnet. Diese Behandlung ist bei den meisten Patienten über z. T. sehr lange Zeiträume wirksam. Sie darf auf keinen Fall unterbrochen oder beendet werden, da dies zu einer Zunahme der Krankheitsaktivität führen würde.

Trotz der hohen Wirksamkeit von Imatinib bei GIST ist im Laufe der Zeit bei einem Teil der Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung (Progression) zu beobachten. Gründe hierfür können eine Abnahme des Wirkspiegels von Imatinib oder insbesondere neuaufgetretene Zweitmutationen sein. Gemäß den Richtlinien der europäischen GIST-Experten (ESMO Guidelines) kann zunächst eine Dosiserhöhung von Imatinib in Betracht gezogen werden.
Für den Fall eines weiteren Fortschreitens der Erkrankung oder bei einer sehr selten beobachteten Imatinib-Unverträglichkeit steht seit dem Jahre 2006 mit dem Wirkstoff Sunitinib ein weiteres Medikament in Kapselform zur Verfügung. Sunitinib hemmt nicht nur die Rezeptor-Tyrosinkinase der GIST-Zelle, sondern greift auch in weitere für das Zellwachstum wichtige Signalketten ein. Aufgrund der etwas ausgeprägteren Nebenwirkungen von Sunitinib ist eine engmaschige Überwachung und sorgfältige Behandlung von Begleitproblemen durch speziell erfahrene Ärzte erforderlich.
Mit Regorafenib steht ein drittes Medikament zur Behandlung von fortgeschrittenen GIST zur Verfügung. Dieses ebenfalls in Tablettenform verfügbare Medikament wird eingesetzt, wenn auch unter Sunitinib ein Fortschreiten der Erkrankung beobachtet wird. Es ist derzeit in Deutschland nicht verfügbar, kann aber nach Absprache mit der Krankenkasse über die internationale Apotheke bestellt werden.
Weitere Medikamente zur Behandlung gastrointestinaler Stromatumoren sind bisher nicht zugelassen. Es befinden sich aber vielversprechende Wirkstoffe in Entwicklung, die in erfahrenen Zentren im Rahmen klinischer Studien untersucht werden. Die Patienten sollten deshalb unbedingt in entsprechenden Zentren vorgestellt werden.

Adjuvante Therapie

Die vorbeugende Behandlung mit Imatinib nach der vollständigen chirurgischen Entfernung eines gastrointestinalen Stromatumors wird für Patienten mit höherem Rückfallrisiko empfohlen. Ein weiterer Faktor für die Entscheidung über eine Therapie ist das Ergebnis der Mutationsanalyse (s.o.), welches unbedingt vorliegen muss. Aufgrund aktueller Studienergebnisse ist eine Behandlungsdauer von 3 Jahren als Standard zu empfehlen. Ob eine noch längere Behandlungsdauer Vorteile mit sich bringt, wird derzeit in einer wissenschaftlichen Untersuchung überprüft.

Neoadjuvante Therapie

Wenn eine vollständige Tumorentfernung nicht machbar oder im Falle einer Tumorverkleinerung eine weniger verstümmelnde Operation möglich ist, wird eine Vorbehandlung mit Imatinib empfohlen. Die operative Entfernung des Tumors erfolgt nach Erreichen des maximalen Tumoransprechens, in der Regel nach sechs bis zwölf Monaten.

Fachliche Beratung: 
PD Dr. med. Peter Reichardt
Chefarzt der Klinik für Onkologie HELIOS Klinikum Berlin-Buch und Leiter des Onkologischen Zentrums Berlin-Buch