Diagnose von Lungenkrebs

Bei der ersten Untersuchung nimmt der Arzt zunächst die Anamnese auf. Er fragt dabei nach aktuellen Beschwerden, Lebensgewohnheiten, früheren Erkrankungen und Erkrankungen in der Familie. Sollte sich hieraus und aus der folgenden körperlichen Untersuchung ein Verdacht auf Lungenkrebs ergeben, werden die notwendigen Untersuchungen in die Wege geleitet. Dann kann geklärt werden, ob es sich wirklich um einen Tumor handelt und wenn ja, welche Tumorart vorliegt und wie weit fortgeschritten die Erkrankung ist. Zu den üblichen Untersuchungen bei Verdacht auf Lungenkrebs gehören:

• Laboruntersuchungen
• Röntgenaufnahmen
• Bronchoskopie
• Computertomographie 
• Ultraschall 

Wird tatsächlich Lungenkrebs festgestellt, schließen sich weitere Untersuchungen an. Sie sollen vor allem zeigen, wie weit sich der Tumor ausgebreitet hat, ob Lymphknoten befallen sind und ob sich Tochtergeschwülste (Metastasen) in anderen Körperregionen gebildet haben:

• Lungenfunktionsprüfung
• Magnetresonanztomographie 
• PET-CT (Kombinierte Untersuchung aus Positronen-Emissions-Tomographie und Computertomographie)
• Mediastinoskopie
• Skelettszintigraphie
• Tests auf Genveränderungen im Tumor: Gewebebiopsie und/oder Flüssigbiopsie mit nachfolgenden Gentests auf bestimmte genetische Merkmale des Tumors

Laboruntersuchungen

Blut- und Urinuntersuchungen geben Aufschluss über den Allgemeinzustand des Patienten sowie über die Funktionen einzelner Organe wie Nieren, Leber und des Knochenmarks. Eine Untersuchung auf Tumormarker wird bei Verdacht auf Lungenkrebs in der Regel nicht durchgeführt, da ihre Aussagekraft nicht besonders hoch ist.

Röntgenaufnahmen der Lunge

Eines der wichtigsten Diagnoseverfahren ist die Röntgenuntersuchung des Brustraums. Tumoren sind ab einer Größe von einem halben Zentimeter Durchmesser auf dem Röntgenbild zu erkennen. Vor allem am Lungenrand liegende Tumoren lassen sich durch Röntgenbilder gut erkennen, während zentral in der Lunge befindliche Tumoren weniger gut sicht- bzw. abgrenzbar sind.

Bronchoskopie

Besteht der Verdacht auf Lungenkrebs, gehört die Spiegelung der Bronchien (Bronchoskopie) zur Standarduntersuchung. Mit dem Bronchoskop können die Bronchien direkt eingesehen werden. Dabei wird dem Patienten ein dünner, flexibler Schlauch mit einem Spiegel durch die Nase oder den Mund in die Luftröhre und weiter in die Bronchien eingeführt. Mithilfe einer kleinen Zange kann der Arzt Gewebeproben oder Schleimhautabstriche aus dem Lungengewebe entnehmen, die anschließend im Labor auf Krebszellen untersucht werden (Gewebebiopsie). Erst durch diese Untersuchung kann sicher entschieden werden, ob es sich tatsächlich um Krebs handelt. Auch die Art des Tumors kann dadurch bestimmt werden. In den meisten Fällen führt die Bronchoskopie mit anschließender Gewebeuntersuchung zur richtigen Diagnose.

In der Regel bekommt der Patient vor der Bronchoskopie ein Beruhigungsmittel. Anschließend betäubt der Arzt die Schleimhäute im Nasen-Rachen-Raum, Kehlkopf und den großen Bronchien mit einem Lokalanästhetikum. Es kann sein, dass die Untersuchung ein leichtes Druckgefühl oder einen Hustenreiz auslöst, Schmerzen treten normalerweise nicht auf. Neben dem flexiblen Schlauch gibt es noch ein starres Bronchoskop, das zum Beispiel dann eingesetzt wird, wenn ein Tumor die Atemwege verlegt und abgetragen werden muss, um die Atemwege wieder zu öffnen. Die Untersuchung mit dem starren Bronchoskop wird immer in Vollnarkose durchgeführt.

Computertomographie (CT) und CT-gesteuerte Punktion

Kleinen oder schlecht abgrenzbaren Tumoren im Lungeninneren kann die Computertomographie auf die Spur kommen. Tumoren ab einer Größe von 0,3 Zentimetern werden mit diesem Verfahren sichtbar. Die CT ist bei unklaren Röntgenbefunden und für die exakte Bestimmung der Tumorausbreitung unverzichtbar, allerdings kann mit ihrer Hilfe nicht sicher zwischen gut- und bösartigen Befunden unterschieden werden. Es handelt sich bei der CT um ein Röntgenverfahren, bei dem der Körper Schicht für Schicht durchleuchtet wird. Dies gibt Aufschluss über die Ausdehnung des Tumors im Bereich der Lunge, einen Befall umliegender Lymphknoten und Beziehungen zu angrenzenden Organen und Gewebestrukturen. Auch können Metastasen im Kopf-, Brust- und Bauchbereich aufgespürt werden. Der Arzt erhält durch die CT-Aufnahmen wichtige Hinweise darauf, ob der Tumor operativ entfernt werden kann und wie umfangreich die Operation sein wird.

Lassen sich bei der Bronchoskopie keine aussagekräftigen Gewebeproben gewinnen, kann eine CT-gestützte Punktion von außen durchgeführt werden. Dabei wird nach örtlicher Betäubung der Haut unter CT-Kontrolle eine lange, dünne Hohlnadel durch die Brustwand in den verdächtigen Bezirk vorgeschoben und etwas Gewebe abgesaugt.

Magnetresonanztomographie (MRT)

Mithilfe der Magnetresonanztomographie (auch Kernspintomographie) können Metastasen in Gehirn, Rückenmark und Skelett erkannt werden. Das Verfahren nutzt ein starkes Magnetfeld und Radiowellen, um Schnittbilder von bestimmten Körperbereichen zu erzeugen. Der Patient wird dabei keiner Röntgenstrahlung ausgesetzt. Manche Fragestellungen, etwa wie weit sich ein Lungentumor in die Brustwand oder in große Gefäße ausgebreitet hat oder ob Hirnmetastasen vorliegen, lassen sich mit MRT besser als mit CT beurteilen. Aufgrund der höheren Auflösung ist die CT derzeit jedoch noch immer die Standardmethode.

Videoassistierte Thorakoskopie (VATS – Spiegelung der Brusthöhle)

Auch die videoassistierte Thorakoskopie, eine „Spiegelung“ der Brusthöhle, ermöglicht es, die Lunge anzuschauen und Gewebeproben zu entnehmen. Dazu wird über kleine Schnitte im Brustraum eine Spezialkamera eingeführt, deren Bilder auf einen Monitor übertragen werden. Diese Untersuchung kommt vor allem dann zum Einsatz, wenn Flüssigkeit in der Brusthöhle, ein sogenannter Pleuraerguss, vorliegt, die Untersuchung von Zellen aus diesem Erguss aber keine Diagnose erbracht hat. Mithilfe der VATS können auch verdächtige Befunde abgeklärt werden, die bronchoskopisch nicht oder nur schwer erreichbar sind. Diese Herde liegen zumeist am Lungenrand oder am Rippenfell. Die VATS wird unter örtlicher Betäubung oder Vollnarkose durchgeführt.

Ultraschalluntersuchung (Sonographie)

Mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung des Bauches kann der Arzt feststellen, ob sich ein Tumor bereits auf andere Organe ausgebreitet hat (Metastasenbildung). Untersucht werden die Leber, Nieren, Nebennieren, Milz und Lymphknoten. Die Ultraschalluntersuchung des Herzens gibt Aufschluss über den Zustand des Herzmuskels, um zu beurteilen, ob ein Patient operiert werden kann und welche Chemotherapie möglich ist.

Auch eine Flüssigkeitsansammlung in der Brusthöhle (Pleuraerguss) kann mittels Ultraschall beurteilt werden. Ultraschallgesteuert werden zudem nach lokaler Betäubung Punktionen der Lunge und anderer Bauchorgane durchgeführt. Die Ultraschalluntersuchung ohne Punktion ist schmerzfrei. Sie kann beliebig oft wiederholt werden, da sie den Patienten keiner schädlichen Strahlenbelastung aussetzt.

Beim sogenannten endobronchialen Ultraschall (EBUS) werden Bronchoskopie und Ultraschall miteinander kombiniert. Am Ende des Bronchoskops befindet sich in diesem Fall ein Ultraschallkopf, über den die Lymphknoten im Mediastinum, also dem Raum zwischen den beiden Lungenflügeln, sichtbar gemacht und punktiert werden können. Der Eingriff erfolgt in Narkose. Mithilfe des EBUS können Lymphknoten und unter der Schleimhaut gelegene Tumoren gefunden werden, auch eine Gewebepunktion ist möglich.

Skelettszintigraphie (Knochenszintigraphie)

Um herauszufinden, ob ein Tumor die Knochen befallen hat, wird die sogenannte Skelettszintigraphie angewendet. Dabei gelangen geringe Mengen einer radioaktiven Substanz in die Blutbahn, die sich vornehmlich in Knochenmetastasen anreichert. Mithilfe einer Kamera, die die radioaktive Strahlung im Knochen registriert, lassen sich tumorverdächtige Bereiche orten. Die Untersuchung ist nicht schmerzhaft, und die Strahlung klingt rasch ab.

Positronen-Emissions-Tomographie (PET )

Die Positronen-Emissions-Tomographie macht Stoffwechselaktivitäten im Gewebe sichtbar. Durch eine schwach radioaktive Substanz wird angezeigt, in welchen Körperregionen verstärkt Stoffwechselprozesse stattfinden. Vor allem im Krebsgewebe ist der Stoffwechsel oft intensiviert, aber auch in entzündetem Gewebe. Deshalb kann bei einem positiven Befund in der PET nicht sicher davon ausgegangen werden, dass es sich um einen bösartigen Tumor handelt. Wird die PET mit einer Computertomographie kombiniert, verbessert sich die diagnostische Aussagekraft erheblich. In der Lungenkrebsdiagnostik wird die PET eingesetzt, um herauszufinden, ob es sich bei einem verdächtigen Herd tatsächlich um eine Metastase oder um einen vernarbten Knoten handelt.

Mediastinoskopie

Unter bestimmten Umständen kann eine Spiegelung des Mediastinums (Mediastinoskopie) durchgeführt werden, um einen möglichen Befall von Lymphknoten im Raum zwischen den Lungenflügeln abzuklären. Dabei wird unter Vollnarkose oberhalb des Brustbeins eine kleine optische Sonde durch die Haut eingeführt. Bei der Untersuchung werden verdächtige Lymphknoten aus dem Mediastinum entfernt und auf Krebszellen untersucht. Da die Mediastinoskopie eine etwas risikoreichere Untersuchung als etwa der endobronchiale Ultraschall ist, wird sie seltener und nur in speziellen Zentren durchgeführt.

Lungenfunktionsprüfung

Wenn die Diagnose Lungenkrebs feststeht, geben Lungenfunktionsprüfungen Auskunft darüber, wie gut die Lunge funktioniert. Das Ergebnis dieser Untersuchungen fließt in den sogenannten Performance-Status ein. Er gibt den allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten wieder und entscheidet über die Zuordnung zu Risikogruppen. Daran wiederum bemessen sich die Therapien und die Prognose.

Bei der Lungenfunktionsprüfung lässt sich feststellen, ob nach dem Eingriff noch genügend funktionstüchtiges Lungengewebe übrig sein wird, wenn ein Lungenlappen oder ein ganzer Lungenflügel entfernt werden muss, um den Tumor vollständig zu beseitigen. Wäre die Lungenfunktion zu stark eingeschränkt, können auch kleinere Lungenabschnitte entfernt werden. Auch bei der Planung einer Strahlentherapie muss die Funktionstüchtigkeit der Lunge berücksichtigt werden.

Tests auf Genveränderungen im Tumor

Lungenkrebs wird überwiegend im fortgeschrittenen Tumorstadium festgestellt, Heilung ist dann unwahrscheinlich. Dennoch hat sich dank wissenschaftlicher Fortschritte gerade für Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs in den letzten Jahren einiges verbessert. Vor allem die Genetik hat dazu beigetragen, die Erkrankung besser zu verstehen und neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. 

Diese neuen Therapien werden oft als „personalisiert“ oder „individualisiert“ bezeichnet. Aber was verbirgt sich dahinter? Natürlich haben Ärzte schon immer individuell behandelt. Denn es ist ein Unterschied, ob es sich um einen jüngeren oder älteren Patienten handelt, um einen Patienten mit oder ohne Beschwerden oder ob eventuell noch weitere Erkrankungen vorliegen. Auch die Gewebeart des Lungentumors und das Stadium der Erkrankung spielen eine Rolle.

Neu ist jedoch die Möglichkeit, den Tumor auch genetisch zu untersuchen. Im Labor wird analysiert, ob bestimmte Gene Defekte, sogenannte Mutationen, aufweisen, die zur Entstehung von Lungenkrebs führen können. Für einige dieser Mutationen gibt es passende Wirkstoffe, die dem Gendefekt entgegenwirken. Sie blockieren die mutierten Anteile der Tumorzelle und verhindern damit eine weitere Ausbreitung des Tumors. Da hier – anders als bei einer Chemotherapie – der Tumor direkt adressiert wird, werden diese Wirkstoffe auch als zielgerichtete Therapien bezeichnet. Mit „personalisiert“ oder „individualisiert“ ist in diesem Falle also gemeint, dass sich die Wahl der Behandlung nach der spezifischen Mutation des Tumors richtet. Demzufolge kann die Krankheit „Lungenkrebs“ bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Therapien erfordern. Die zielgerichteten Therapien können die Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs nicht heilen, aber den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen.

Molekularbiologisches Tests am Tumorgewebe (Gewebebiopsie)

Um herauszufinden, ob Krebszellen bestimmte genetische Veränderungen aufweisen, braucht der Pathologe, der diese Untersuchungen vornimmt, Tumorgewebe oder mindestens einige Tumorzellen. Diese können bei der Operation oder Biopsie während der Bronchoskopie gewonnen werden. Da die äußeren Bereiche der Lunge mit dem Bronchoskop nicht gut erreichbar sind, entnehmen die Ärzte in diesem Falle eine Gewebeprobe mit einer Hohlnadel, die von außen durch die Brustwand in die Lunge geführt wird (CT- oder ultraschallgestützte Punktion).

Gewebe-unabhängige molekulargenetische Testung (Flüssigbiopsie)

Krebszellen geben wie gesunde Zellen auch Fragmente ihres Erbguts, sogenannte DNA-Fragmente, in das Blut ab. Diese frei zirkulierende Tumor-DNA enthält nahezu dieselben genetischen Defekte wie die Krebszellen im Tumorgewebe. Mithilfe spezieller Methoden kann die frei zirkulierende Tumor-DNA aus dem Blut herausgefiltert und anschließend auf DNA-Veränderungen untersucht werden. Diese Untersuchung wird als Flüssigbiopsie (engl. Liquid Biopsy) bezeichnet. Der Patient muss dafür lediglich eine Blutprobe abgeben. Weil die Methode im Nachweis nicht besonders empfindlich ist, spielt sie bei der Erstdiagnose von Lungenkrebs noch keine größere Rolle. Jedoch rechtfertigt sich ihr Einsatz, wenn es zu einem Rückfall der Erkrankung kommt, um dem Patienten eine zweite Gewebebiopsie zu ersparen.

Worauf wird getestet?

EGFR-Mutation

Einer von zehn Patienten mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge in Deutschland weist im Tumor genetische Veränderungen im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) auf. Der EGF-Rezeptor befindet sich in der Zellmembran und hat an seiner Außenseite eine „Andockstelle“. Sogenannte Tyrosinkinasen, die sich am unteren Teil des EGF-Rezeptors befinden, setzen, wenn der Wachstumsfaktor EGF andockt, eine Signalkette in Gang, die die Teilung der Zellen und damit deren Vermehrung befördert. Wenn nun aktivierende Mutationen im EGF-Rezeptor vorliegen, z.B. del19, L858R, Gly719Xaa, Leu861Gln oder Ser768Ile, sind die Tyrosinkinasen dauerhaft aktiv und senden permanent Signale zur Zellteilung aus. Besonders oft treten EGFR-Mutationen bei Frauen, Nichtrauchern, Patienten mit Adenokarzinom und im Stadium IV auf. Wenn sich bei der molekularbiologischen Untersuchung herausstellt, dass es sich um einen „EGFR-mutationspositiven“ Tumor handelt, kann eine zielgerichtete Therapie mit einem Tyrosinkinasehemmer vorteilhaft sein (s. Kap. 13 Therapie). In etwas selteneren Fällen kann auch eine inaktivierende Mutation (zumeist im Exon 20) vorliegen, dann ist der Tumor gegenüber Tyrosinkinasehemmern unempfindlich.

ALK- und ROS1-Translokation

Neben den genetischen Veränderungen von EGFR können in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Genumlagerungen („Rearrangements“) vorkommen. Hierbei lagern sich verschiedene Gensegmente neu aneinander an. Bei zwei bis drei Prozent aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome kommt eine ALK-Translokation vor. Das ALK-Gen liefert den Bauplan für ein bestimmtes Enzym, die anaplastische Lymphomkinase (ALK). Wird es durch Fusion mit einem anderen Gen dauerhaft aktiviert, kann eine Wucherung von Zellen ausgelöst werden. Ca. zwei Prozent der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome weisen aktivierende ROS1-Translokationen auf. Auch für Patienten mit ALK- oder ROS1-Translokation gibt es mittlerweile spezielle Therapien, die vorteilhaft sein können (s. Kap. 13 Therapie).

Weitere Mutationen

Das Gewebe von Lungentumoren wird auf zahlreiche weitere Mutationen getestet, für die spezifische Therapien entwickelt wurden, darunter BRAF-V600E-Mutation, RET-Mutationen, HER2-Rezeptormutation, MET-Amplifikationen und MET-Mutationen. Eine Amplifikation bedeutet ein überdurchschnittliches Ablesen in diesem Genabschnitt, wodurch das Gen vielfach in Eiweiße übertragen wird und dementsprechend eine höhere Wirkung zeigt.

Ermittelt wird darüber hinaus die Ausbildung sogenannter Immun-Checkpointliganden wie PD-L1 auf den Tumorzellen. Der PD-1-Rezeptor (programmed cell death protein = programmierter Zelltod-Protein) ist ein Eiweiß, das typischerweise auf T-Zellen des Immunsystems gebildet wird. Der dazugehörige „Ligand“ PD-L1 wird von den dendritischen Zellen des Immunsystems, aber auch von Lungenkrebszellen gebildet. Bindet sich PD-L1 an seinen PD-1-Rezeptor auf den T-Zellen, werden diese inaktiviert. Prägen die Krebszellen nun selbst verstärkt PD-L1 an der Oberfläche aus, legen sie die T-Zellen lahm, wodurch die natürliche Immunabwehr ausbleibt. Dies kann jedoch therapeutisch ausgenutzt werden: Weist ein Tumor viel PD-L1 auf, kann die Therapie mit einem Checkpoint-Hemmer, in diesem Falle PD-1 Hemmer, die dämpfende Wirkung auf das Immunsystem aufheben, wodurch sich die Immunantwort auf den Tumor wieder verstärkt (s. Kap. 13 Therapie).

Testung der Mutationslast (Tumor Mutation Burden, TMB)

Neue Immuntherapien wie PD-1-Hemmer haben die Therapie bei Lungenkrebs in den letzten Jahren enorm bereichert. Die beiden wichtigsten Marker, um den Erfolg einer solchen Therapie vorherzusagen, sind die sogenannte Mutationslast des Tumors und die PD-L1-Ausprägung der Tumorzellen (Tumoren mit weniger oder mehr als 50 Prozent PD-L1-Expression). Auf neue Immuntherapien mit Checkpointblockern sprechen Patienten an, die unter Tumoren mit besonders vielen Mutationen leiden (rauchbedingter Lungenkrebs), und Patienten mit Tumoren, die besonders viel PD-L1 an der Zelloberfläche ausprägen.

Quellen:

Esche B., Geiseler J. & Karg O. (Hrsg.): Pneumologie. Lehrbuch für Atmungstherapeuten. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. Berlin 2016

Griesinger F & Heukamp L. What’s hot in lung cancer. TumorDiagn u Ther 2016;37:1–7

Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 0.1 Konsultationsfassung, 2017, AWMF-Registernummer: 020/007OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Lungenkarzinom.98.0.html (Zugriff am: 16.08.2017)

Onkopedia Leitlinie der DGHO, Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC), Stand: April 2017 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-kleinzellig-sclc/@@view/html/index.html

Onkopedia Leitlinie der DGHO, Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (SCLC), Stand April 2017 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html

Tumoren der Lunge und des Mediastinums. Manual – Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Tumorzentrum München (Hrsg). 11. Auflage, München, 2017

Fachliche Beratung:

Prof. Dr. Frank Griesinger, Pius Hospital Oldenburg

PD Dr. David F. Heigener, LungenClinic Grosshansdorf

Dr. Markus Tiemann, Institut für Hämatopathologie Hamburg

Prof. Dr. Rainer Wiewrodt, Universitätsklinikum Münster