Pressemeldung

In den aktuellen Daten des bevölkerungsbezogenen Krebsregisters in Deutschland publiziert in 2006 hat das Zervixkarzinom mit 6.500 Fällen die 10. Position in der Inzidenz und mit 1.763 Fällen in der Mortalität die zwölfte Stelle der Krebserkrankungen in Deutschland.
Das Erkrankungsalter für das Zervixkarzinom ist zweigipfelig im 45. beziehungsweise 60. Lebensalter. Dieses unterscheidet sich vom Erkrankungsalter anderer weiblicher Genitalkarzinome (65. – 67. Lebensjahr) beziehungsweise des Gesamterkrankungsalter an Krebs mit 69 Jahren.

Der entscheidende Risikofaktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms ist die Infektion mit Hochrisiko- Humanen Papillomviren (HPV). Zusätzliche Risikofaktoren sind Promiskuität, Anamnese von Genitalwarzen, Rauchen, Immunsuppression und orale Kontrazeptiva. Präventionsmöglichkeiten der HPV-Infektion sind nur die sexuelle Abstinenz. Kondome bieten keinen ausreichenden Infektionsschutz. Der Zervixkarzinom-Entstehung geht die Infektion mit Hochrisiko-HPV Typen voraus, die zu zytologischen oder histologischen Veränderungen führen können. Genaue Inzidenzdaten von zytologischen Veränderungen der Gruppen Pap IIID, Pap III und höher liegen für Deutschland nicht vor. In Bezug auf die Veränderungen der Cervix sind im Jahr 2006 schätzungsweise 1,5 Millionen Frauen mit HPV infiziert, ca. 400.000 haben eine CIN 1 bzw. 2, ca. 100.000 Frauen eine CIN 3.


Nach initialer Infektion mit HPV gibt es in bis zu 60 % spontane Regressionen, ohne das jemals eine pathologische, zytologische oder histologische Veränderung entsteht. Nur die persistierende HPV-Infektion kann zur Progression mit Entstehung eines Zervixkarzinoms führen.

1976 stellte Harald von zur Hausen in einer Cancer Research Publikation dar, dass die dahin vermutete Infektion mit Herpes simplex Virus (HSV) nicht für die Entstehung des Zervixkarzinoms verantwortlich sein kann. Kondylome, die durch humane Papillomviren ausgelöst werden, wurden koinzidentell bei Frauen mit Zervixkarzinom gesehenen. Er postulierte, dass diese Viren auch für die Entstehung des Zervixkarzinoms verantwortlich sein könnten. In den folgenden Jahren wurden verschiedene HPV-Typen identifiziert: 1983 bzw. 1984 die HPV-Typen 16 und 18 als Hochrisiko-Typen für die Entstehung des Zervixkarzinoms. Die HPV-Infektion führt u.a. zu anogenitalen Warzen, Dysplasien und Karzinomen, sowohl bei Männern wie auch bei Frauen. Das Humane Papillomvirus besteht aus 55 nm großen Partikeln mit ringförmiger DNA und 7904 Basenpaaren. Derzeit sind ungefähr 200 Genotypen beschrieben. Sie lassen sich aufgrund ihres Risikos in Niedrigrisiko- (low-risk ) und Hochrisiko- (high-risk) Typen unterscheiden. Das HPV-Genom kodiert zwei Proteinstrukturen: zum einen die Kernproteine aus den frühen Onkogenen u.a. E6, E7 und die späten (Hüll-) proteine L1 und L2. Die frühen Proteine E6 und E7 sind induzieren die zelluläre Immunität, die Hüllproteine die humorale Immunität (Antikörper).

Diese einfache Struktur des HPV-Virus erleichtert die Entwicklung von Impfstoffen. Fünf Moleküle des L1-Proteins bilden ein L1-Kapsomer, von denen 72 eine komplette HP- Virushülle bilden. Dieses DNA-freie, nur aus Eiweiß bestehende Virus wird Virus-Like-Particle (VLP) genannt. Bei Impfung mittels VLP führt dieses ohne Infektion der Zellen und Integration in das zelluläre Genom zu einer Immunantwort gegen das VLP-Partikel. Da diese an einer, nicht mit dem Infektionsort übereinstimmenden Stelle (meistens Oberarm) stattfindet, kommt es zu einer, die natürliche Infektion überschießenden Immunantwort.

Die HPV-Infektion ist die am häufigsten sexuell übertragbare Erkrankung. Bisher konnte nur bedingt eine primäre Prävention durch Vermeidung einer genitalen Infektion mit humanen Papillomviren geschehen (sexuelle Abstinenz, Benutzung von Kondomen). Die sekundäre Prävention wird durch die gesetzliche Krebsfrüherkennungsuntersuchungen (GKFP) und rechtzeitige Diagnose und die Therapie von Präkanzerosen erreicht. Mit der Einführung (Oktober 2006) des tetravalenten Impfstoffs Gardasil® gegen HPV 6,11,16 und 18 ist ein entscheidender Schritt für die primäre Prävention getan.

Das Ziel des Impfstoffs ist die primäre Prävention von prämalignen und malignen Erkrankungen des Gebärmutterhalses, von prämalignen Erkrankungen der Vulva und Vagina sowie von äußeren Genitalwarzen, die durch die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 verursacht werden. Die Studien, die zur Einführung des Impfstoffs geführt haben, belegen den Schutz vor einer persistierenden HPV-Infektion mit diesen 4 Typen und von einer hierdurch bedingten Erkrankung an einer hochgradigen Gewebsveränderung der Zervix (CIN 2-3, Adenocarcinoma in situ), Vulva (VIN 2-3) oder eine Genitalwarzeninfektion (Condylomata acuminata). Aufgrund des kurzen Zeitintervalls der Beobachtungszeit (<5 Jahre) ist das Endziel die Verhütung des Zervixkarzinoms noch nicht erreicht.


Eine therapeutische Wirkung der Impfung konnte für Patientinnen mit persistierenden HPV-Infektionen und vorhandenen Dysplasien des unteren Genitaltrakts bzw. Zustand nach vorangegangener Therapie (Konisation) bisher nicht nachgewiesen werden. Der Impfstoff ist daher nicht zur Therapie von oben genannten Erkrankungen geeignet. Bei bereits bestehender Erkrankung anderer HPV-assoziierter Läsionen ist die Impfung auch nicht zum Schutz vor Progression geeignet.

Der Einsatz der Impfung ersetzt nicht die Routineuntersuchung der gesetzlichen Krebsfrüherkennung (GKFP). Die Sicherheit der Impfung ist sehr hoch angegeben. Die Impfwirksamkeit liegt in den Studien zwischen 98%- 100%. Bei Patientinnen, die eine vorangegangene oder bestehende Infektion hatten, waren vor einer klinischen Erkrankung durch die übrigen HPV-Typen im Impfstoff geschützt. Bei den Patientinnen, die vor Impfung einen auffälligen Befund am Gebärmutterhals mittels Abstrich diagnostiziert bekamen, wurde bisher keine therapeutische Wirksamkeit festgestellt.

Zwei Impfstoffe sind publiziert: der bivalente Impfstoff Cervarix® TM (Glaxo-Smith Kline), der einen Impfschutz gegen HPV 16 und 18 bietet und das tetravalente Vakzin, Gardasil® (Sanofi Pasteur MSD), das zusätzlich zu HPV 16 und 18 noch die Typen 6 und 11 in den Impfschutz einschließt. Anfang Oktober 2006 hat der Impfstoff Gardasil® die Zulassung von der Europäischen Zulassungsbehörde erhalten. Es wird davon ausgegangen, dass über 70% der Zervixkarzinome mit HPV 16 und 18 assoziiert sind. Für diese könnte die Frage nach der Vermeidbarkeit an einem Zervixkarzinom zu erkranken mit ja beantwortet werden.

Nur wenige Patientinnen (0,2%) brachen die Studienteilnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Nebenwirkungen betreffen lediglich allgemeine Erkrankungen und Beschwerden, die sehr häufig (>1/10) mit Fieber, Rötung, Schwellung und Schmerz im Bereich der Infektionsstelle einhergingen. Es können häufig (<1/10) kleine Blutungen und Juckreiz im Bereich der Einstichstelle auftreten. Sehr selten (<1/10 000) kam es zu Erkrankungen der Atemwege in Form von Bronchospasmen. All diese Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit auch in der Placebogruppe auf.

Die Bedeutung der bisherigen gesetzlichen Krebsfrüherkennungsuntersuchung (GKFP) ist medizinisch sehr hoch einzustufen. Die Abstrichuntersuchung (Zytologie) vom Gebärmutterhals ist die einzige Methode, die bisher signifikant die Sterblichkeit an einem Karzinom senken konnte. Die zytologische Untersuchung wurde als Serienuntersuchung konzipiert, das heißt nur die regelmäßige Teilnahme an der Untersuchung bringt die Genauigkeit und Sicherheit für die Patientin. Die Präparateherstellung erfolgt entweder konventionell und als Dünnschichtzytologie (Liquid based cytology). Eine Metaanalyse beider Methoden hat keinen Vorteil für die Dünnschichtzytologie erbracht.
Leider ist die Akzeptanz bzw. die regelmäßige Teilnahme an der GKFP in der Bevölkerung sehr gering und beträgt derzeit nur weniger als 50%, insbesondere in der Altersgruppe über 50 Jahre.

Der Stellenwert der gesetzlichen Früherkennung ist derzeit unangetastet. Auch bei durchgeführter Impfung muss die Früherkennungsuntersuchung für die nächsten 15-20 Jahre regelmäßig weitergehen. Derzeit besteht ein opportunistisches Screeningsystem in Deutschland. Das heißt, die Teilnahme an der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchung ist freiwillig. Die Inzidenz des Zervixkarzinoms sank deutlich (1971 Inzidenz 35/1000 und 2001 Inzidenz 12/1000), scheint jedoch sein Plateu erreicht zu haben. Einladungssysteme wie in England oder den skandinavischen Ländern sind erfolgreicher. Für die fernere Zukunft wird eine Veränderung und Anpassung der gesetzlichen Krebsfrüherkennungsuntersuchung nötig sein. Ob und wie die HPV-Diagnostik z.B. in die fernere GKFP integriert wird, bleibt abzuwarten.

Aufgrund der hohen HPV-Prävalenz in allen Bevölkerungsgruppen ist eine Beschränkung der Impfung auf Risikogruppen nicht sinnvoll. Die Impfung sollte idealerweise vor der Kohabitarche erfolgen.
Die Indikation zur Impfung beruht auf den Nachweis der Wirksamkeit bei erwachsenen Frauen von 16 bis 26 Jahren und dem Nachweis der Immunogenität bei Kindern und Jugendlichen von 9 bis 15 Jahren. Der tetravalente Impfstoff Gardasil wurde deshalb zugelassen für Kinder und Jugendliche beider Geschlechter im Alter von 9 bis 15 Jahren sowie Frauen ab 16 Jahren. Die Anwendung von Gardasil® bei Kindern unter 9 Jahren wurde noch nicht bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA beantragt, da keine Daten zur Immunogenität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.

Das primäre Ziel nationaler HPV-Vakzinierungsprogramme ist die prophylaktische Impfung einer hohen Zahl junger Mädchen. Nur eine hohe Durchimpfungsrate (>70%) kann die Inzidenz von HPV-induzierten Neoplasien in der Gesamtbevölkerung signifikant senken. Dies wäre optimal im Rahmen einer Schulimpfung zu erzielen, die es in Deutschland nicht mehr gibt. Eine verbesserte „Herdenimmunität“ könnte durch Impfung beider Geschlechter erzielt werden. Männer erkranken deutlich seltener an Präkanzerosen und Karzinomen des Genitale, allerdings in gleichem Umfang an Kondylomen.

Die Grundimmunisierung besteht aus drei Einzeldosen zum Zeitpunkt 0, nach 2 und 6 Monaten. Sollte ein abweichendes Impfschema erforderlich sein, ist die zweite Dosis frühestens einen Monat nach der ersten und die dritte frühestens drei Monate nach der zweiten Dosis zu verabreichen, jedoch alle drei Impfungen innerhalb von 12 Monaten.

Die Kosten des Impfstoffs betragen insgesamt 450€ und werden nicht von allen Krankenkassen übernommen. Am 06.12.06 teilte die Techniker Krankenkasse (TK), am 13.12.06 die Deutsche Angestellten Krankenkasse (DAK) und am 18.12.2006 die AOK mit, dass ab sofort bundesweit die Kosten für die HPV-Schutzimpfung zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs für weibliche Versicherte ab dem Alter von 11 Jahren bis zur Vollendung des 18. Lebensjahres übernommen werden. Derzeit gibt es noch keine Empfehlung durch die Ständige Impfkommission (STIKO). In der STIKO-Sitzung im Dezember 2006 wurde dies diskutiert, eine offizielle Stellungnahme ist für März 2007 zu erwarten.

Derzeit profitieren die Frauen von der Impfeinführung, die an der gesetzlichen Krebsfrüherkennung (GKFP) teilnehmen. Dort wird durch die FrauenärztInnen eine Aufklärung durchgeführt. Ziel sollte sein, das Bewusstsein der HPV-Krebs-Sequenz zu steigern. Da die Teilnahme an der GKFP nicht 100% beträgt und somit nicht effektiv ist, beschränken sich die Informationen auf Medien (Internet, Zeitschriften und Fernsehen) aber auch von Frau zu Frau, Freundin zu Freundin und im Bekanntenkreis. Die Ansprache auf die entsprechend junge Population, also Kinder und Jugendliche zwischen 9 und 15 Jahren scheint derzeit sehr ineffektiv. In dieser Zielgruppe ist bekannt, dass die Prävalenz der HPV-Infektion noch recht niedrig ist. Das Bewusstsein für eine Krebserkrankung ist ein Reifungsprozess vorausgesetzt. Das kann ein Kind in diesem Alter nicht leisten. Die Schule oder die Eltern, Kinderärzte, selbst Zeitschriften und Internet sind zu diesem Zeitpunkt des jungen Lebensabschnittes eher nicht effektiv genug. Hilfreich sind eventuell Idole, Superstars oder Pop-Musiker, die die Jugend begeistert ohne Lehrhaftigkeit und Zwang. Natürlich ist eine ausreichende Aufklärung der Eltern mit den Kindern beim Vorhaben einer Impfung nötig.

Bewertung und Einschätzung der primären Impfung
Schlussfolgerungen aus den einzelnen Positionen

Die Deutsche Krebsgesellschaft unterstützt mit Nachdruck die Einführung der HPV-Impfung zur primären Prävention des Zervixkarzinoms. Die Vakzine ist gegen die wichtigsten krebsauslösenden Viren des Zervixkarzinoms , die humanen Papillomviren HPV 16 und 18, gerichtet. Sie kann nach dem Ergebnis umfangreicher Studien in 70 Prozent aller Fälle vor Gebärmutterhalskrebs schützen.

Die Impfung gegen HPV erscheint sicher und effektiv. Der Stellenwert der gesetzlichen Krebsfrüherkennungsuntersuchung (GKFP) bleibt derzeit unangetastet. Es ist zu erwarten, dass die Impfung auch gegen den harten klinischen Endpunkt „das Zervixkarzinom“ schützt, dies wird sich in den nächsten 10 bis 20 Jahren zeigen. Die Dauer des Impfschutzes wird aufgrund des bisherigen Beobachtungszeitraums auf mindestens 5 Jahren angegeben. Unklar ist die Frage nach einer Auffrischungsimpfung. Die prophylaktische Impfung weist eine Kreuzprotektion hinsichtlich der HPV-Typen 45 und eingeschränkt 31 auf, wobei Ausmaß und Dauer des Schutzes vor Infektion oder auch Erkrankung noch nicht genau bekannt sind. Schließlich muss die Kosten-Nutzen-Analyse von Impfung gegen Intervention bzw. gegen gerettetes Leben die Wirtschaftlichkeit aufzeigen. Diese noch ausstehenden Fragen müssen in den laufenden Studien oder der Nachbeobachtung noch geklärt werden.

Dennoch sollte nicht über die Möglichkeit der primären Prävention einer prophylaktischen Impfung das Risiko einer Zervixkarzinom-Erkrankung vergessen werden. Die Zytologie, Kolposkopie, Pathologie und komplettierend durch die HPV-Diagnostik stellen auch weiterhin im Jahr 2007 die Säulen in der Diagnostik der Präkanzerosen und Karzinome der Cervix uteri dar.

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