Leberzellkrebs - Therapie

Nachdem die Diagnose Leberzellkrebs (hepatozelluläres Karzinom: HCC) feststeht und die Art des Tumors und das Ausmaß der Krebsausbreitung bestimmt worden sind, stimmt der Arzt mit dem Patienten ab, welche Behandlungen (Therapien) durchgeführt werden.

Behandlungsmethoden, die für die Therapie von Leberzellkrebs in Frage kommen, sind:

• die Operation (Leberteilentfernung oder Lebertransplantation)
• die perkutane Ethanol- oder Essigsäure-Injektion (PEI)
• die radiofrequenzinduzierte Thermotherapie (RFTA, RITA, RFA)
• die transarterielle (Chemo-) Embolisation (TAE, TACE)
• die transarterielle Radioembolisation (TARE), (SIRT)
• die externe Strahlentherapie
• die medikamentöse Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer Sorafenib
• die zytoreduktive Chemotherapie

oder eine Kombination dieser Therapieformen.

Welche Therapie im jeweiligen Fall zum Einsatz kommt, hängt insbesondere davon ab, wie weit die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose fortgeschritten ist und in welchem Zustand sich die Leber befindet. Auch das Alter des Patienten und sein allgemeiner Gesundheitszustand werden bei der Wahl der Behandlungsmethode berücksichtigt.

Die wichtigsten chirurgischen Verfahren zur Behandlung von Leberzellkrebs sind die Leberteilentfernung oder die Entfernung des gesamten Organs mit anschließender Lebertransplantation. Letztere ist allerdings nur selten (bei weniger als fünf Prozent der Patienten) durchführbar. Ziel der Operation ist es, den Tumor vollständig zu entfernen und damit die Krankheit zu heilen. Eine Leberteilentfernung kommt allerdings nur in Frage, solange der Tumor auf die Leber beschränkt ist und mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe entfernt werden kann. Außerdem darf die Leberfunktion durch die Leberteilentfernung nicht zu stark eingeschränkt werden, und es darf kein Pfortaderhochdruck bestehen.

In mehr als drei Viertel aller Fälle können Leberzellkarzinome zum Zeitpunkt der Diagnose nicht mehr chirurgisch entfernt werden. Alternativ zur Operation aber auch als überbrückende Maßnahme bis zu einer Leberoperation/Transplantation werden örtliche, den tumorzerstörende (lokal-ablative) Verfahren eingesetzt. Hier sind die Ethanol-Injektion und die radiofrequenz-induzierte Thermotherapie (Thermoablation) zu nennen. Diese minimal invasiven Tumorablationsverfahren (Radiofrequenz-Ablation, Ethanolinjektion) sind - zumindest bei kleinen Tumoren (bis 3 cm) - der chirurgischen Leberteilentfernung hinsichtlich Effektivität und Lebensverlängerung gleichwertig. Prinzipiell ist hiermit eine Heilung möglich.

Kann der Leberzellkrebs weder operativ entfernt noch lokal-ablativ vollständig zerstört werden, kommen die transarterielle (Chemo-) Embolisation oder die medikamentöse Therapie zum Einsatz. Die medikamentöse Behandlung mit dem Tyrosinkinasehemmer Sorafenib kann fortgeschrittenen Leberzellkrebs nicht heilen. Sorafenib kann jedoch das Wachstum des Tumors für eine gewisse Zeit zum Stillstand bringen, tumorbedingte Beschwerden lindern und das Überleben verlängern.

Die Entscheidung zugunsten einer Operation oder einer Lebertransplantation richtet sich insbesondere danach, ob neben der Tumorerkrankung eine Leberzirrhose ("Schrumpfleber") vorliegt oder nicht.

Bei den hierzulande seltenen Leberzellkarzinomen ohne Leberzirrhose ist die operative Entfernung des Tumors die Therapie der Wahl. Ihr Ziel ist es, das Tumorgewebe vollständig zu entfernen und damit die Krankheit dauerhaft zu heilen. Es ist daher besonders wichtig, dass die Geschwulst frühzeitig erkannt wird und mit einem Sicherheitsabstand im gesunden Gewebe entfernt werden kann. Der Chirurg entfernt also nicht nur den Tumor selbst, sondern über dessen Grenzen hinweg auch Teile von gesundem Gewebe. Dadurch soll sichergestellt werden, dass keine Tumorzellen im Organ verbleiben, die zu einer neuen Geschwulst heranwachsen könnten.

Häufig ist eine solche Operation bei Patienten mit Leberzirrhose nicht mehr möglich, weil das verbleibende Lebergewebe nicht ausreichen würde, um die Organfunktion der Leber aufrechtzuerhalten. Vor jeder Operation muss daher interdisziplinär die Leberfunktion überprüft werden. Der Allgemeinchirurg bzw. der Allgemeinonkologe soll hierzu den spezialisierten Leberchirurgen, den Hepatologen oder den spezialisierten hepatobiliären Onkologen zu Rate ziehen.

Liegt, abgesehen vom Tumor, zusätzlich eine Leberzirrhose vor, ist in frühen Tumorstadien die vollständige Entfernung der Leber mit anschließender Lebertransplantation die Therapie der Wahl. Sie beseitigt nicht nur den Lebertumor, sondern auch die zugrunde liegende Lebererkrankung. Allerdings ist die Transplantation nur bei einer kleinen Zahl von Patienten durchführbar. Voraussetzung ist unter anderem, dass der Tumor auf die Leber beschränkt ist und keine Metastasen, z.B. in den Lymphknoten, vorliegen. Kommt eine Transplantation nicht in Frage, wird geprüft, ob das Karzinom noch operativ entfernt werden kann. Die Sinnhaftigkeit und das Ausmaß einer möglichen Resektion des Leberzellkrebs hängt von der Größe und Lage des Tumors, von der Leberfunktion, dem Vorliegen einer portalen Hypertension und dem Allgemeinzustand des Erkrankten ab.

Die perkutane Ethanol-Injektion (PEI)
Bei der perkutanen Ethanol-Injektion wird unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle mit Hilfe einer feinen Nadel 95-prozentiger Alkohol in den Tumor gespritzt. Dadurch stirbt das Tumorgewebe ab. Das umgebende gesunde Lebergewebe wird dabei kaum geschädigt. Die Behandlung wird meist in mehreren Sitzungen im Abstand von zwei bis vier Wochen durchgeführt. Häufig muss sie nach einigen Monaten wiederholt werden. Eine Heilung der Tumorerkrankung ist mit dieser Behandlung prinzipiell möglich.

Radiofrequenz-induzierte Thermotherapie (örtliche, den Tumor zerstörende Verfahren)
Bei der radiofrequenz-induzierten Thermotherapie/Thermoablation (RFA; RFTA, RITA) wird unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle eine Sonde in den Tumor eingeführt. Durch diese Sonde werden Radiofrequenzwellen eingebracht, um das Tumorgewebe zu erhitzen. Tumorareale von jeweils 3-5 cm Durchmesser können mit dieser Methode sprichwörtlich „verkocht“ werden. Für die Behandlung werden meist ein bis zwei Sitzungen – unter Kurznarkose- durchgeführt.

Die Wirksamkeit der lokal-ablativen (=örtlich-begrenzte, tumorzerstörende) Therapieverfahren konnte in zahlreichen Studien für Leberzellkarzinome bis zu einer Größe von 3-5 cm belegt werden. Die Behandlung erwies sich als gut verträglich. Die Ansprechraten betragen bei kleinen Tumoren von weniger als 2 cm Durchmesser 90-100 Prozent, bei größeren Tumoren von 3 cm Durchmesser 70 Prozent und mehr. Vor allem bei einzelnen Tumoren und guter Leberfunktion bestehen gute Erfolgsaussichten.

Neben der radiofrequenz-induzierten Thermotherapie haben sich auch die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) und die Kryotherapie als lokal-ablative Verfahren etablieren können.

Der Einsatz lokal-ablativer Verfahren steht nicht im Gegensatz und verbietet nicht die spätere Durchführung einer Leberoperation. Oftmals überbrücken lokal-ablative Verfahren sogar die Wartezeit bis zur Lebertransplantation. Lokal-ablative Verfahren werden heutzutage in zunehmendem Maße in Kombination mit der medikamentösen Therapie mit Sorafenib als auch mit der transarteriellen (Chemo-) Embolisation eingesetzt. Dieser kombinierte Behandlungsansatz heißt „multimodale Therapie“. Erste klinische Studien zeigen einen Überlebensvorteil der multimodalen Therapie gegenüber der Sorafenib-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkrebs.

Transarterielle (Chemo-)Embolisation (TAE/TACE)
Die transarterielle Chemoembolisation ist ein örtliches Behandlungsverfahren, bei dem die beiden Prinzipien der Embolisation und Chemotherapie kombiniert werden. Der interventionell tätige Radiologe (Röntgenarzt) führt nach örtlicher Betäubung von der Leiste aus einen Katheter bis zur Leberarterie vor. Die Leberarterie zweigt sich in der Leber in kleine Arterien auf. Jeder Lebertumor wird über eine oder mehrere dieser kleinen Arterien mit Blut versorgt. Bei der Embolisation werden durch den Katheter kleine Kunststoffteilchen in das den Tumor versorgende Gefäß gespritzt, bis das Gefäß verstopft und die Blutzufuhr für den Tumor gestoppt ist. Da die nötigen Nährstoffe und der Sauerstoff ausbleiben, sterben die Tumorzellen in diesem Bereich ab. Wird zusätzlich ein Chemotherapeutikum durch den Katheter gespritzt und damit direkt am Tumor platziert („lokale Chemotherapie“), so spricht man von Chemoembolisation. Auch das Chemotherapeutikum bewirkt ein Absterben der Krebszellen. Derzeit werden die transarterielle Embolisation und die transarterielle Chemoembolisation gleichwertig in ihrer Effektivität angesehen (beim HCC).

Bei Leberzelltumoren im Frühstadium wird die (Chemo-)Embolisation nicht angewendet; hier sind lokal-ablative Verfahren oder eine Leberoperation erfolgversprechend. Die (Chemo-) Embolisation wird vor allem zur Therapie großer, operativ nicht zu entfernender Tumoren eingesetzt, die auch nicht lokal-ablativ behandelt werden können. Durch die (Chemo-) Embolisation kann das Tumorwachstum verzögert werden. Die Behandlung sollte allerdings nur bei Patienten mit guter Leberfunktion durchgeführt werden. Die Chemoembolisation wurde in den letzten Jahren zunehmend als überbrückende Behandlung vor einer Lebertransplantation eingesetzt. Die transarterielle (Chemo-) Embolisation wird heutzutage in zunehmendem Maße kombiniert mit der medikamentösen Behandlung (Sorafenib) und mit lokal-ablativen Verfahren (z.B. Radiofrequenz-induzierte Thermotherapie).

Transarterielle Radioembolisation (TARE)
Für Patienten mit auf die Leber begrenztem Leberzellkrebs, der weder operativ noch lokal-ablativ behandelt werden kann, zeigt ein neues Verfahren erfolgversprechende Aussichten: die transarterielle Radioembolisation (TARE), oftmals auch als selektive interne Radiotherapie (SIRT) bezeichnet. Bei der TARE (SIRT) handelt es sich um eine neuartige örtliche Bestrahlungsbehandlung von Leber¬tumoren von innen.

Bei diesem Verfahren werden kleinste Kügelchen, die eine radioaktive Substanz mit sehr kurzen Reichweiten enthalten, direkt in die die Leber versorgenden Gefäße eingebracht. Dazu wird das in Mikrosphären verkapselte 90-Yttrium, ein so genannter ß-Strahler, über einen Katheter, der nach örtlicher Betäubung über die Leiste des Patienten eingeführt wird, direkt in die Leberschlagader eingespritzt. Die Tumoren werden dadurch einer hohen örtlichen Strahlendosis ausgesetzt, gleichzeitig werden den Tumor versorgende Blutgefäße verschlossen. Die punktgenaue Applikation der Radioaktivität in die Leberschlagader oder deren Äste ist hierbei entscheidend; denn das Abströmen der radioaktiven Mikrospheren in andere Blutgefäße des Bauchraums kann erhebliche Nebenwirkungen nach sich ziehen.

Die transarterielle Radioembolisation (TARE) hat in den letzten Jahren einen festen Stellenwert bei der Behandlung von Leberzellkarzinomen erlangen können. Der Vorteil der TARE gegenüber der transarteriellen (Chemo-)Embolisation ist, dass sie i.d.R. als Einzelsitzung, d.h. im Rahmen eines einzelnen Krankenhausaufenthaltes und auch bei Patienten mit verschlossener Pfortader angewandt werden kann. Bislang war sie u.a. aufgrund der Kostenintensität nur an einzelnen Kliniken und für wenige Patienten verfügbar. In Zukunft wird die TARE im Rahmen von klinischen Studien auch mit anderen Therapieverfahren, insbesondere mit dem Medikament Sorafenib kombiniert werden.
Bislang fehlen kontrollierte prospektive Studien, die die TARE mit der TACE/TAE verglichen hätten. Die derzeit verfügbaren Daten sprechen aber für eine gleichwertige Wirksamkeit der beiden Verfahren (TARE, TACE) beim Leberzellkrebs.

Externe Radiotherapie
Für große, örtlich-begrenzte Leberzelltumoren, die weder operativ noch mit minimal-invasiven örtlichen Verfahren vernichtet werden können, hat die von außen angewandte Strahlenbehandlung (externe Radiatio/ konformale Radiotherapie) eine Bedeutung. Diese Behandlungsform wird im Rahmen von Studien aktuell weiterentwickelt und oftmals kombiniert mit der medikamentösen Therapie.

Protonentherapie
Mit der Protonentherapie können Tumoren gezielter bekämpft werden als mit herkömmlicher Bestrahlung. Allerdings liegen für das hepatozelluläre Karzinom hierzu bislang keine kontrollierten Studien vor. Einzelne kleine Pilotstudien zeigen ermutigende Ergebnisse und rechtfertigen, diesen Ansatz weiter zu verfolgen.

Zielgerichtete Arzneistoffe (Target-Medikamente) greifen in verschiedene Signalwege des Tumorstoffwechsels ein und wirken deshalb gezielt gegen bösartiges Gewebe. Für die Behandlung von Darmkrebs, Brustkrebs und Lungenkrebs stehen seit mehreren Jahren Medikamente zur Verfügung, die gezielt Wachstumssignale und Wachstumsfaktoren hemmen. Im Jahr 2007 wurde mit Sorafenib das 1. Medikament für die Behandlung von Leberzellkrebs zugelassen.

Bei etwa sieben von zehn Patienten ist der Leberzellkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose bereits so weit fortgeschritten, dass eine operative Entfernung oder Abtragung des Tumors nicht mehr möglich ist. Eine systemische Chemotherapie ist - außer bei Patienten ohne zugrundeliegende Leberzirrhose – wenig effektiv und bringt keinen Überlebensvorteil. Auch die Behandlungsversuche mit Hormonen, Hormonersatzstoffen und Immuntherapien verliefen bislang erfolglos.

Neue, auf molekularer Ebene wirkende Medikamente haben nun endlich die medikamentöse Behandlung des Leberzellkrebs (HCC) vorangebracht. Diese neuartigen Medikamente richten sich gegen einen oder mehrere Faktoren, die das Wachstum des Leberzellkarzinoms fördern. Ein großer Teil der bösartigen Leberzelltumoren weist auf der Oberfläche der Krebszellen vermehrt Bindungsstellen (Rezeptoren) für solche Wachstumsfaktoren auf. Dadurch können diese ihre Wirkung an den Tumorzellen entfalten. Die neuartigen zielgerichteten Wirkstoffe gebieten dem Einhalt, indem sie beispielsweise die Bindungsstellen der Wachstumsfaktoren blockieren oder das in die Tumorzelle übertragene Wachstumssignal hemmen. Dadurch kann das Tumorwachstum zumindest vorübergehend aufgehalten werden.

Tyrosinkinasehemmer Sorafenib
Zwei große weltweit durchgeführte Studien konnten in den letzten Jahren übereinstimmend zeigen, dass das Medikament Sorafenib die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkrebs verlängert. Sorafenib hemmt die Tyrosinkinasen-Enzyme und verzögert dadurch das Wachstum der Tumorzellen und ihrer versorgenden Blutgefäße. Sorafenib ist somit das erste und bislang einzige Medikament, für das eine lebensverlängernde Wirkung beim Leberzellkrebs (durch zwei Phase 3-Studien) belegt ist. Ob die lebensverlängernde Wirkung von Sorafenib nicht nur beim fortgeschrittenen Leberzellkrebs, sondern auch bei früheren Tumorstadien zum Tragen kommt, wird derzeit untersucht.

Erste klinische Studien weisen darauf hin, dass beim fortgeschrittenen Leberzellkrebs die multimodale Behandlung bestehend aus Sorafenib plus einem lokal-ablativen Verfahren plus TAE/TACE der alleinigen Sorafenib-Behandlung überlegen ist. Im Rahmen von aktuellen klinischen Studien wird Sorafenib aber nicht nur kombiniert mit der transarteriellen (Chemo-) Embolisation und lokal-ablativen Verfahren, sondern auch mit der transarteriellen Radioembolisation, der externen Radiatio oder der Leberoperation. Neben Sorafenib werden derzeit noch andere zielgerichtete Medikamente (u.a. Bevacizumab, Erlotinib, Cetuximab, Lapatinib) auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von Leberzellkrebs untersucht. Sunitinib wird hingegen für die Behandlung des Leberzellkrebs (z.Zt.) nicht weiterentwickelt.

Die zytoreduktive Chemotherapie hat hierzulande keinen Stellenwert bei HCC-Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose (Child Pugh-Stadium B oder C). In Asien und Afrika erkranken aber viele Menschen, die an einer chronischen Hepatitis B leiden, an einem hepatozellulären Karzinom, ohne bereits eine Leberzirrhose entwickelt zu haben. In dieser Patientengruppe wurden verschiedene Chemotherapiestrategien untersucht, u.a. Cisplatin+Gemcitabin, Cisplatin+Interferon+Doxorubicin+5-FU, Doxorubicin+Cisplatin, Doxorubicin-Monotherapie, die Capecitabin-Monotherapie sowie 5-Fluoruracil plus Oxaliplatin. Die Kombination aus 5-Fluoruracil (5-FU) und Oxaliplatin hat in einigen Ländern Asiens bereits einen gewissen klinischen Stellenwert erlangt.

Für die medikamentöse Kombinationstherapie mit Sorafenib eignet sich insbesondere das Zytostatikum Doxorubicin. So zeigte die Kombination von Doxorubicin und Sorafenib in ersten klinischen Studien einen besseren Behandlungserfolg und insbesondere ein längeres Überleben der Patienten als die Behandlung mit Doxorubin allein. Derzeit laufen kontrollierte Phase III-Studien, die diese Ergebnisse nochmals mit einem Sorafenib-Kontrollarm bestätigen müssen, bevor die Kombination aus Sorafenib und Doxorubicin eine Standardempfehlung werden kann.

In aktuellen klinischen Studien wird Sorafenib zudem in Kombination mit Zytostatika wie Oxaliplatin und 5-Fluoruracil untersucht.

Im fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung stehen für den Patienten häufig die Schmerzen im Vordergrund, die die Lebensqualität erheblich einschränken können. Eine der wichtigsten Maßnahmen ist in diesem Falle die wirksame Schmerzbekämpfung. Mit den heute verfügbaren Medikamenten und Methoden lassen sich Tumorschmerzen meist gut lindern. Im Vordergrund steht die Behandlung mit Schmerztabletten, bei sehr starken Schmerzen auch mit Morphium. Die Schmerztherapie wird möglichst individuell auf die Schmerzsituation des Patienten abgestimmt. Schmerzambulanzen und Palliativstationen, die es an vielen Kliniken in Deutschland gibt, verfügen auf diesem Gebiet über besonders kompetente Fachkräfte.

(red)

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Quellen:
G. Folprecht, S. Frick: Leberkarzinom, in: W. Dornoff, F.-G. Hagemann, J. Preiß, A. Schmieder (Hrsg.): Taschenbuch Onkologie 2010: Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie 2010/2011, Zuckschwerdt Verlag 2010, S. 145-147
H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006

Fachliche Beratung
Prof. Dr. med. Hans Scherübl
Klinik für Innere Medizin - Gastroenterologie, Gastrointestinale Onkologie und Infektiologie
Vivantes Klinikum Am Urban
Berlin