Bei etwa einem Viertel aller Frauen mit Brustkrebs wird bei der feingeweblichen Untersuchung der Tumorzellen eine erhöhte Konzentration des Eiweißstoffes ErbB2(HER2) festgestellt („HER2-positiver Brustkrebs“). Diese Frauen leiden an einer besonders aggressiven Form der Erkrankung. Die Therapie mit einem Antikörper, die seit einigen Jahren durchgeführt wird, kann vielen dieser Patientinnen helfen. Dennoch schreitet bei nicht wenigen Frauen die Erkrankung trotz dieser Behandlung fort. Prof. Dr. Elmar Stickeler, Leitender Oberarzt an der Universitätsfrauenklinik Freiburg, erläutert im Interview, welche Behandlungsmöglichkeiten es in dieser Situation gibt und wie ein „Kleines Molekül“ (small molecule) auch die gegen den Antikörper resistenten Krebszellen am Wachstum hindert.
Warum sprechen manche Patientinnen nicht auf die Antikörper-Therapie an, obwohl sie ErbB2(HER2)-positiv sind?Ein Tumor kann von Vornherein gegen eine Antikörpertherapie resistent sein – wie wir das beispielsweise auch von Antibiotika kennen. Eine Tumorzelle ist ja – wie jede andere Körperzelle auch – ein sehr komplexes Gebilde, in der viele verschiedene Stoffwechselvorgänge ablaufen. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, dass die Zelle Umgehungsmechanismen findet, so dass sie trotz Antikörpertherapie weiter wächst. Diese Mechanismen können vielfältiger Art sein. Einmal können innerhalb der Zelle bestimmte Eiweiße nicht vorhanden sein, so dass der Antikörper nicht wirken kann. Oder es gibt Veränderungen der Eiweiße an der Zelloberfläche, wo der Antikörper normalerweise wie nach einem Schlüssel-Schloss-Prinzip an die Tumorzelle andockt. Funktioniert das Schloss nicht mehr, kann der Antikörper nicht mehr binden.
Weshalb erleiden auch Patientinnen, bei denen die Antikörper-Therapie erst gut geholfen hat, Rückfälle?Tumoren können mit der Zeit gegen Antikörper Resistenzen entwickeln. Wir sehen das in der Praxis bei etwa 15 Prozent der Patientinnen mit ErbB2(HER2)-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die trotz einer Antikörpertherapie Metastasen bekommen. Sie sprechen also auf diese Behandlung nicht mehr an. Für die metastasierte Situation wissen wir, dass die Erkrankung trotz Antikörpertherapie nach einiger Zeit weiter fortschreitet, im Schnitt nach etwa einem Jahr.
Sind Metastasen eines ErbB2(HER2)-positiven Tumors immer auch ErbB2(HER2)-positiv?
Nein, das ist nicht so und das ist eine ganz wichtige Frage. Es gibt einige Untersuchungen dazu, wie sich Metastasen vom Ursprungstumor unterscheiden. Dabei hat sich gezeigt, dass man in bis zu 20 Prozent der Fälle Veränderungen findet, so dass beispielsweise ein Tumor, der ErbB2(HER2)-positiv war, auch negativ werden kann – oder umgekehrt. Wir von der AGO Leitlinienkommission empfehlen daher, von den Metastasen Proben zu entnehmen, wenn dies der Patientin zumutbar ist. Das ist natürlich nicht immer so einfach, beispielsweise bei Hirnmetastasen. Wenn man keine Probe gewinnen kann, behandelt man gegen ErbB2(HER2) und prüft dann in regelmäßigen Abständen mit bildgebenden Verfahren, ob die Therapie anspricht und ob es Sinn macht, sie weiterzuführen.
Was kann man tun, wenn bei einer Patientin während einer Behandlung mit Antikörpern der Brustkrebs wiederkehrt oder sich neue Metastasen entwickeln?
Die Behandlungsmöglichkeiten sind vielfältig. Neben den Antikörpern gibt es heute die sogenannten „Kleinen Moleküle“. Diese winzigen Substanzen haben den Vorteil, dass sie im Gegensatz zu den Antikörpern nicht vom Schlüssel-Schloss-Prinzip abhängig sind, sondern aufgrund ihrer geringen Größe in die Zelle eindringen und im Zellinneren gezielt ihre Wirksamkeit entfalten können.
Warum wirkt die Therapie mit „Kleinen Molekülen“ auch noch, wenn die Antikörpertherapie versagt hat?Das hängt mit den Resistenzmechanismen gegen die Antikörper zusammen. Zum einen wirken diese Moleküle im Inneren der Zelle. Wenn also ein veränderter Rezeptor an der Zelloberfläche der Grund für die Antikörper-Resistenz war, wird diese Resistenz umgangen. Eine zweite Möglichkeit ist die Umgehung von Resistenzmechanismen innerhalb der Zelle. Vom ErbB2(HER2)-Rezeptor werden nämlich zwei verschiedene Stoffwechselvorgänge veranlasst, die am Ende zur Zellteilung und damit zum Tumorwachstum führen. Auf einen von beiden wirkt hauptsächlich der Antikörper, während die Kleinen Moleküle vor allem am anderen angreifen. Wenn nun der eine Weg blockiert ist und seine Funktion eingestellt hat, kann der Antikörper nicht mehr wirken. Der andere Weg ist aber noch offen, und der kann nun durch das Kleine Molekül unterbunden werden.
Ist es sinnvoll, mit dem Antikörper weiter zu behandeln, auch wenn während der Antikörpertherapie der Krebs fortschreitet?
Wir wissen aus Studien, dass es nach einem Fortschreiten der Erkrankung während einer Antikörpertherapie immer noch besser ist, weiter mit dem Antikörper zu behandeln, als gar keine Therapie mehr durchzuführen, die den ErbB2(HER2)-Rezeptor blockiert. Im Vergleich zu den neuen Behandlungsmöglichkeiten wie den Kleinen Molekülen ist aber diese Fortführung der Behandlung weniger effektiv, d. h. hier wäre ein Therapiewechsel der richtige Schritt. Falls es dann unter dieser Therapie zu einem weiteren Fortschreiten der Erkrankung kommt, ist es auch möglich, wieder zurück zu wechseln. Dies muss dann mit dem behandelnden Arzt besprochen und abgewogen werden.
Was sind für die Patientinnen die wichtigsten Unterschiede zwischen einer Behandlung mit Antikörpern und einer Therapie mit „Kleinen Molekülen“?Ein ganz wesentlicher Unterschied ist, dass man die Kleinen Moleküle als Tablette einnimmt. Es entfallen also die Infusionen, die die Patientin bei einer Antikörpertherapie regelmäßig erhalten muss. Sie kann ihre Therapie selbstständig fortführen, sowohl zu Hause als auch im Urlaub.
Außerdem sind die Nebenwirkungen verschieden. Im Gegensatz zur Antikörpertherapie wirken die kleinen Moleküle weniger herzschädigend. Dagegen können hier andere Effekte wie Hautausschläge und Durchfälle vorkommen, die aber kontrollierbar sind, wenn sich die Patientin an die Vorgaben des Arztes hält. Die Einnahmehinweise sollten genau befolgt werden, z. B. zur Einnahme etwas trinken und einen Abstand von einer Stunde zu den Mahlzeiten einhalten. Wenn dennoch Nebenwirkungen auftreten, kann man beispielsweise die Dosierung verringern oder kurzzeitig pausieren. Wichtig ist von Vornherein eine intensive Hautpflege und die Vermeidung starker Beanspruchung, z. B. durch zu enges Schuhwerk oder schweres Tragen.
Ein ganz wichtiger Punkt ist auch, dass man auf bestimmte Nahrungsmittel verzichten sollte. Es gibt nämlich Nahrungsmittel, die die Wirkung von Kleinen Molekülen verstärken – und damit auch die Nebenwirkungen. Dazu zählen beispielweise Grapefruitsaft oder auch pflanzliche Mittel wie Beifuß oder Ginseng, die man häufig als unterstützende Therapie bei Krebserkrankungen anwendet. Andererseits gibt es Substanzen, die die Wirksamkeit der Kleinen Moleküle herabsetzen, z. B. Johanniskraut und bestimmte Antibiotika. Generell ist es bei jeder Therapie wichtig, dass die Patientin sich mit ihrem Arzt abspricht, wenn Sie eine unterstützende Behandlung beginnen möchte oder wenn sie weitere Medikamente einnehmen muss.
Wie werden postmenopausale Patientinnen behandelt, deren Tumoren sowohl ErbB2(HER2)-positiv als auch hormonsensitiv sind?
Hier muss man unterscheiden, ob es sich um einen frühen oder einen fortgeschrittenen Brustkrebs handelt. Bei frühem Brustkrebs wird zuerst mit dem Antikörper und ggf. mit einer Chemotherapie behandelt, danach mit einer Antihormontherapie. In der fortgeschrittenen Situation muss man individueller vorgehen. Hier kann man die Antihormontherapie auch gleich mit einer zielgerichteten ErbB2(HER2)-Behandlung kombinieren. Dies ist auch die Empfehlung in der aktuellen Leitlinie der AGO Kommission Mamma.
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