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Multiples Myelom, Plasmozytom, Morbus Kahler

Das Plasmozytom ist eine bösartige Tumorerkrankung aus der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome. Sein Ursprung liegt wie bei allen Lymphomen im lymphatischen Gewebe (siehe unten). Es wurde erstmals 1873 von dem Arzt J.von Rustizky als Multiples Myelom beschrieben. Der Name Multiples Myelom (MM) leitet sich vom Erscheinungsbild ab: Charakteristisch sind viele (multiple) Tumorherde im Knochenmark (Myelome). Ist bei einem Patienten nur ein Krankheitsherd vorhanden, wird vom solitären Plasmozytom gesprochen.
Wurden in der Vergangenheit beide Begriffe oft als Synonym verwendet, spricht man heute von einem Multiplen Myelom. Der Begriff Plasmozytom sollte nur verwendet werden, wenn auch tatsächlich nur ein solitärer Tumor aus Plasmazellen vorhanden ist.
Zudem wurde die Krankheit nach dem Wiener Arzt Kahler, der 1889 eine Beschreibung veröffentlichte, als Morbus Kahler bezeichnet.

Das Multiple Myelom entsteht durch die Entartung einer einzigen Plasmazelle. Plasmazellen gehören zu den weißen Blutzellen und sind im Knochenmark und anderen Körpergeweben zu finden. Sie produzieren Antikörper, die bei der Abwehr von Krankheitserregern eine entscheidende Rolle spielen. Kommt es bei der Ausdifferenzierung von Plasmazellen im Knochenmark zur Entartung einer dieser Zellen (= monoklonale Plasmazelle = Myelomzelle), und vermehrt sich diese, entstehen bösartige Wucherungen. Die Myelomzellen produzieren monoklonale Antikörper im Übermaß, die nutzlos für ihre eigentliche Aufgabe in der Immunabwehr sind. Durch die unkontrollierte Vermehrung der Myelomzellen im Knochenmark können die dort befindlichen blutbildenden Stammzellen verdrängt werden. Dadurch kann es zu Blutarmut (Anämie) und einer Schwächung des Immunsystems kommen.
Die Myelomzellen beeinflussen außerdem den normalen Knochenstoffwechsel durch Anregung der knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten) und Hemmung der knochenaufbauenden Zellen (Osteoblasten). Dies führt zu Knochenauflösungen und -brüchen.

Häufigkeit

Das MM ist selten, gehört aber zu den häufigsten Tumoren von Knochen und Knochenmark. Etwa drei bis vier Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner werden jährlich verzeichnet. In Mitteleuropa liegt das mittlere Patientenalter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zwischen 60 und 70 Jahren.

Das lymphatische System - Anatomie und Funktion

Das lymphatische System ist kein einzelnes Organ, sondern im ganzen Körper verteilt. Es steht im engen Zusammenhang mit dem körpereigenen Abwehrsystem (Immunsystem) und dem blutbildenden System im Knochenmark.

Als lymphatisches System wird die Gesamtheit aller Lymphbahnen und lymphatischen Organe bezeichnet, zu denen unter anderem die Lymphknoten, die Milz, die lymphatischen Gewebe im Magen-Darm-Trakt (z.B. die Peyer-Plaques des Dünndarms) und im Rachen (Rachen-, Zungen- und Gaumenmandeln) sowie die Thymusdrüse gehören. Die Lymphknoten, kleine bohnenförmige Organe, befinden sich an zahlreichen Stellen des Körpers (z.B. in der Achselhöhle, in der Leiste, im Becken, im Nacken und im Bauchbereich). Sie dienen als Filterstationen für das Gewebswasser (Lymphe) einer Körperregion und produzieren und lagern Zellen, die Infektionen im Körper bekämpfen.

Die domierenden Zellen des lymphatischen Systems sind die Lymphozyten, eine Gruppe weißer Blutkörperchen. Die Lymphozyten haben eine zentrale Aufgabe bei der Immunabwehr, denn sie können ganz gezielt Krankheitserreger erkennen und beseitigen. Lymphozyten können über Blut und Lymphbahnen den ganzen Körper durchwandern und tauschen untereinander und mit anderen Zellen Informationen aus.

Unterschieden werden zwei große Gruppen von Lymphozyten: B-Lymphozyten und T-Lymphozyten. Alle Lymphozyten entstehen im Knochenmark aus einer gemeinsamen Mutterzelle, der sog. Stammzelle. Während die B-Lymphozyten bereits im Knochenmark zu funktionstüchtigen Abwehrzellen heranreifen und erst danach ins Blut und in die lymphatischen Gewebe auswandern, erfolgt die Reifung der T-Lymphozyten in der Thymusdrüse.

B- und T-Lymphozyten erfüllen unterschiedliche Funktionen in der Immunabwehr. Eine wichtige Aufgabe der B-Lymphozyten besteht darin, Antikörper zu produzieren. Das sind kleine Eiweißmoleküle, die sich an Krankheitserreger anhängen und diese damit als "Feinde" für so genannte Fresszellen (Makrophagen) oder bestimmte T-Lymphozyten (Killerzellen) erkennbar machen.

Die "Killerzellen" unter den T-Lymphozyten erkennen und vernichten von Viren befallene Körperzellen und auch Krebszellen. Andere Gruppen von T-Lymphozyten organisieren den Einsatz der Abwehrzellen und aktivieren oder hemmen auf diese Weise das Immunsystem.

Die verschiedenen Gruppen von Lymphozyten wirken in ihren Abwehraufgaben zusammen und stehen über bestimmte Zellhormone, die Lymphokine, miteinander in Verbindung. Das lymphatische System ist ein äußerst komplexes Netzwerk von Zellen, Geweben und Regulationsmechanismen im Dienste der körpereigenen Immunabwehr. Die reifsten Zellen des lymphatischen Systems sind die Plasmazellen. Sie sondern Immunglobuline ab, das sind Substanzen, welche bei der Abwehr von Infektionen eine zentrale Rolle übernehmen.

Ursachen

Die Ursachen für das Multiple Myelom sind weitgehend ungeklärt. Im Gegensatz zu den anderen Non-Hodgkin-Lymphomen konnte bislang kein Zusammenhang mit Virusinfektionen oder Immunschwäche festgestellt werden. Verschiedene Umweltfaktoren wie Strahlung oder Pestizide sind als mögliche Mit-Verursacher des Multiplen Myeloms in Diskussion.

Die Erkrankung tritt in bestimmten Familien gehäuft auf, was auf eine erbliche Komponente hinweist. Dennoch ist sie keine Erbkrankheit im engeren Sinne.

Symptome

Die initialen Symptome beim Multiplen Myelom sind unspezifisch, z.B. treten Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und erhöhte Temperaturen auf. Bei den meisten Patienten macht sich die Krankheit durch Knochenschmerzen, überwiegend im Rücken, den Rippen und den langen Röhrenknochen bemerkbar. Von den ersten Krankheitssyptomen bis zur Diagnosestellung vergehen oft mehrere Monate.

Weitere mögliche Symptome sind eine erhöhte Infektanfälligkeit, Blutarmut, Luftnot bei Belastung, Kopfschmerzen sowie eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit und ohne Wassereinlagerungen (Ödemen). Wiederholt berichten Patienten von schäumendem Urin, der durch eine vermehrte Ausscheidung von Eiweißen bei der Krankheit zustande kommt. Außerdem weist ein Teil der Patienten erhöhte Kalziumwerte im Blut auf.

Diagnose

Besteht der Verdacht auf ein Plasmozytom, sichern verschiedene Verfahren die Diagnose. Zu den wichtigsten Untersuchungen gehören Blut- und Urinkontrollen, bildgebende Verfahren wie die konventionelle Röntgenuntersuchung oder Computertomographie und/oder Kernspintomographie sowie die Untersuchung von Knochenmarkproben aus dem Beckenkamm. Das Blut und der Urin werden auf das Vorliegen eines so genannten „monoklonalen“ Proteins, also eines Eiweißes, das von den bösartig wachsenden Plasmazellen produziert wird, untersucht.

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sollten folgende Laborparameter bestimmt werden: Blutbild mit Differentialblutbild, Kreatinin, Harnstoff, Calcium, LDH [Laktatdehydrogenase], CRP [C-reaktives Protein], Beta-2-Mikroglobulin, Albumin, Serumelektrophorese sowie freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum. Es ist außerdem eine Analyse des 24-Stunden- Sammelurins durchzuführen, um die Eiweißausscheidung (Albumin und Leichtketten) zu ermitteln und die Nierenfunktion (z. B. Kreatinin-Clearence) zu bestimmen.

Mit einer konventionellen Röntgenuntersuchung der Knochen lassen sich Osteolysen (Knochenherde) oder ein genereller Schwund der Knochendichte nachweisen. Die bildgebenden Verfahren Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT) und die experimentelle Positronenemissionstomografie (PET) werden zunehmend zur Diagnostik des Multiplen Myeloms eingesetzt. Insbesondere mit der Magnetresonanztomografie (MRT) kann ein Befall des Knochenmarks schon relativ frühzeitig nachgewiesen werden. Eine CT-Untersuchung ist hilfreich, um die Stabilität eines Knochens zu beurteilen. Eine Knochenmarkpunktion wird empfohlen, um den Anteil an Plasmazellen im Knochenmark zu ermitteln und Zellen für eine Chromosomen-Untersuchung mittels „FISH“ [Fluoreszenz in- situ-Hybridisierung] zu gewinnen.

Die klinische Diagnostik setzt sich aus folgenden Befunden zusammen:
  • beim Knochenmarksausstrich finden sich mehr als 10% Plasmazellen oder ein Plasmozytom
  • in Urin und/oder Serum sind monoklonale Antikörper nachweisbar
  • der Röntgenbefund oder eine Computertomographie des gesamten Skelettsystems zeigen lytische Läsionen (also Löcher) an mindestens drei Stellen des Skelettsystems oder einen verstärkten Knochenabbau (Osteoporose)
  • histologisch können durch eine Knochenmarkprobe Plasmazellinfiltrate in Knochen und anderen Organen nachgewiesen werden.
Treffen zwei oder mehr Kriterien bei einem Patienten zu, gilt die Diagnose als gesichert.

Krankheitsstadien:
Wenn bei einem Patienten die Diagnose Multiples Myelom gestellt wird, ist es wichtig, das Stadium der Krankheit festzustellen. 1975 wurde von Durie und Salmon ein Stadieneinteilungssystem entwickelt, welches die wesentlichen klinischen Parameter in Korrelation zur gemessenen Myelomzellmasse (Gesamtzahl von Myelomzellen im Körper) berücksichtigt. Je nach Tumorzellmasse und verschiedenen Krankheitsfaktoren wird das Multiple Myelom in drei Stadien eingeteilt. Diese Klassifikation wurde über Jahre als international akzeptierte Stadieneinteilung genutzt.

Stadium I: Im Stadium I treten noch keine Symptome auf. Die Krankheit macht sich lediglich durch veränderte Blutparameter und vereinzelte Auflösungsherde in den Knochen bemerkbar.

Stadium II: Im Stadium II können bereits Krankheitssymptome auftreten. Blutparameter sind verändert, außerdem treten vermehrt Eiweißbestandteile (Paraproteine) im Blut und Urin auf. Die Knochen zeigen bereits vermehrt Anzeichen eines Abbaus.

Stadium III: Im Stadium III sind die Tumoren bereits groß. Die Blutparameter sind verändert (darunter erhöhtes Kalzium und erniedrigtes Hämoglobin), funktionslose Eiweißbestandteile (Paraproteine) finden sich im Blut und Urin in sehr hoher Zahl, der Knochenabbau ist an verschiedenen Stellen deutlich sichtbar.

Da die Nierenfunktion beim Plasmozytom eingeschränkt sein kann und dies für die Prognose eine wichtige Rolle spielt, wird sie bei Angabe des Tumorstadiums zusätzlich angeführt:
  • A = normal oder nur leicht eingeschränkte Nierenfunktion
  • B = eingeschränkte Nierenfunktion

Therapieindikation

Eine Therapieindikation wird beim Multiplen Myelom gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) gestellt. Sie hat hierfür die sogenannten CRAB-Kriterien zur Feststellung einer Behandlungsindikation beim MM definiert (siehe Tabelle).

Symptomatisches Multiples Myelom:
Entscheidend für die Diagnose „symptomatisches Multiples Myelom“ und damit eine Therapieindikation ist das Vorhandensein von so genannten Endorganschäden. Diese umfassen die Parameter Serum-Kalzium (Calcium), Niereninsuffizienz (Renal impairment), Anämie (Anemia) und Knochenbeteiligung (Bone disease). In der Literatur wird das Akronym CRAB verwendet.

Smouldering Myeloma:
Das „Smouldering MM“ entspricht meist einem Multiplen Myelom im Stadium IA nach Salmon und Durie (monoklonales Protein ≥ 30 g/l im Serum und/oder mehr als 10 % Plasmazellen in der Knochenmarkdiagnostik, keine Anämie, keine Nierenfunktionsverschlechterung, keine Kalziumvermehrung im Blut, keine Knochenzerstörung). Es erfordert keine zytostatische Therapie. Der Patient wird aber sorgfältig kontrolliert und kann in Studien behandelt werden.

MGUS:
Bei einigen Patienten sind die monoklonalen Proteinanteile im Blut oder Urin nur gering erhöht, außerdem findet sich allenfalls eine geringe Plasmazellvermehrung im Knochenmark und kein Hinweis auf eine Organschädigung, insbesondere von Niere, Blutbildung oder Knochen. Dieser Zustand wird MGUS (Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) genannt. Die MGUS geht mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,25-3% (Niedrig-Risiko/Hoch-Risiko) in ein Multiples Myelom oder in eine andere bösartige Erkrankung der weißen Blutkörperchen über. Die MGUS bedarf keiner Behandlung, es sollten jedoch regelmäßige Laborkontrollen erfolgen.

Diagnosekriterien zur Unterscheidung des symptomatischen Multiplen Myeloms vom „Smouldering MM“ und der MonoklonalenGammopathie unklarer Signifikanz (MGUS):
MGUS Smouldering MM Symptomatisches MM (behandlungspflichtig)
monoklonales Protein < 30 g/l im Serum

und
≥ 30 g/l im Serum, geringe Mengen
(< 1 g/24h)
im Urin möglich
und/oder
 
vorhanden im Serum und/oder Urin
und/oder
Prozentualer Anteil der monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark < 10 % ≥ 10 % > 10 % oder Plasmozytom
und
 
Organschädigung nach CRAB-Kriterien (s.u.) keine keine Organschädigung liegt vor

Eine Myelomerkrankung ist behandlungspflichtig, wenn mindestens eines der CRAB-Kriterien erfüllt ist. Es gilt folgende Definition:
  • C = Kalziumkonzentration im Serum > 10,5 mg/dl
  • R = Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2 mg/dl)
  • A = Anämie (Hämoglobinkonzentration < 10 g/dl oder 2 g/dl unter dem Normwert
  • B = Knochenerkrankung (Osteolysen und/oder Osteoporose)

Therapie

Die Therapie hängt von Stadium und Ausbreitungsmuster des Tumors und von allgemeinen Faktoren wie dem Alter, Gesundheitszustand und der psychischen Verfassung des Patienten ab.

Das SmoulderingMyeloma (schwelende Myelom) wird in der Regel nicht therapiert,  der Patient sollte aufmerksam beobachtet werden („watch and wait“).. Patienten mit Smouldering Myeloma weisen weder Symptome auf, noch sind sie in ihrer Lebensqualität eingeschränkt. Somit würde eine Chemotherapie eine größere Belastung darstellen als die Erkrankung selbst. Patienten mit „SmoulderingMyeloma“ werden regelmäßig untersucht. Geht die Erkrankung in ein symptomatisches Stadium über, wird unverzüglich eine Behandlung eingeleitet.

Gegenwärtig wird daran gearbeitet, beim SmoulderingMyeloma Hochrisikokonstellationen verbindlich abzugrenzen. So wird bei jedem Patienten mit SmoulderingMyeloma der Knochen durch Röntgen oder CT evtl. auch zusätzlich durch Kernspintomographie untersucht. Die Niere, Blutbildung, Leber- und Herzfunktion werden analysiert. Bei Vorliegen einer Hochrisikosituation (z.B.Eiweisskonzentration im Serum > = 30g/L), Knochenmarkveränderungen im Sinne von kleinen Myelomherden im Knochenmark (MRT), Quotient für den freien Leichtkettentest außerhalb des Normbereichs (0,3 - 1,6) wird der Einschluss in Studien mit nebenwirkungsarmen Medikamenten (z.B. Anit-IL6 oder Anti-DKK1) geprüft.

Für symptomatische Myelompatienten stehen eine Vielzahl von Therapieoptionen zur Verfügung, die man im Wesentlichen in zwei Gruppen unterteilen kann: Hochdosis-Chemotherapie-Schemata mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation und Chemotherapien in Standarddosierung, meist in Kombination mit neuen Substanzen.

Chemotherapie (allgemeines)
Eine Chemotherapie zielt darauf ab, Krebszellen im ganzen Körper durch zellwachstumshemmende Medikamente (Zytostatika) abzutöten. Durch eine Chemotherapie kann das Tumorwachstum reduziert oder zum Stillstand gebracht werden. Außerdem lassen sich tumorbedingte Beschwerden und Schmerzen lindern und die Überlebenszeit verlängern.

Um die größtmögliche Wirkung gegen die Tumorzellen zu erzielen und um Nebenwirkungen zu reduzieren, werden häufig Kombinationen verschiedenartig wirkender Zytostatika eingesetzt. Die Behandlung erfolgt in mehreren Behandlungszyklen, die sich über mehrere Wochen erstrecken. Zwischen den Zyklen liegen längere Erholungspausen. Die Therapiezyklen werden meist drei- bis zu zwölfmal wiederholt. Wie viele Zyklen im Einzelfall notwendig sind, hängt vor allem davon ab, wie der Patient die Behandlung verträgt und wie sich die Therapie auf den Tumor auswirkt.

Hochdosis-Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation
Eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Blutstammzelltransplantation gilt aktuell als Standardbehandlung des Multiplen Myeloms und sollte bei allen dafür geeigneten Patienten unter 70 Jahren durchgeführt werden. Dadurch wird bei 20-60% der Patienten eine komplette Remission erzielt, die über mehrere Jahre anhalten kann. Kommt es zu einem Rezidiv der Erkrankung kann eine zweite Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation indiziert sein. So wird z.B. in der ReLApsE-Studie der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) der Stellenwerde der frühen versus späten autologen Transplantation im Rezidiv geprüft.

Bei der Hochdosis-Chemotherapie ist die applizierte Dosis der Zytostatika (im Allgemeinen Melphalan) besonders hoch, um möglichst alle im Körper verbliebenen Tumorzellen zu zerstören. Allerdings schädigt die intensive Behandlung nicht nur die Krebszellen, sondern zerstört auch das blutbildende System im Knochenmark. Deshalb werden dem Patienten vor Beginn der Hochdosis-Chemotherapie Stammzellen aus dem Blut entnommen und nach Abschluss der Behandlung wieder übertragen (autologe Blutstammzelltransplantation).
Die Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender Blutstammzelltransplantation ist ein belastendes und risikoreiches Behandlungsverfahren. Aus diesem Grund ist der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten von Bedeutung. Der behandelnde Arzt muss den Patienten sorgfältig über die Chancen und Risiken aufklären und mit ihm eine Entscheidung treffen.

Die allogene Stammzelltransplantation ist eine Behandlungsform mit dem Ziel der Heilung des Multiplen Myeloms. Die allogene Stammzelltransplantation ist, insbesondere für jüngere Patienten mit einer Hochrisikokonstellation, in Studien weiter zu entwickeln und zu prüfen Die mit der allogenen Transplantation von blutbildenden Stammzellen verbundenen Risiken konnten durch neue Formen der Konditionierung (Therapie vor der Transplantation der allogenen Knochenmark- oder Blutstammzellen) reduziert werden.

Aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse trotz geringerer transplantationsassoziierter Letalität, werden Stellenwert und Zeitpunkt dieser nebenwirkungsreichen Therapieform beim MM weiter in Studien geprüft.

Weitere Informationen zu Nebenwirkungen oder Spätfolgen der Knochenmarktransplantation erhalten Sie hier.

Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid
Die neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid haben sich bei der Behandlung des Multiplen Myeloms bereits in vielfachen Therapieschemata bewährt, sowohl bei neu diagnostizierten Patienten als auch in der Rezidivsituation. Sie werden in der Regel in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Darüber hinaus kommen sie vor und nach einer Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation zum Einsatz.

Thalidomid löste in den frühen 1960er Jahren einen Arzneimittelskandal aus, weil es - als Beruhigungsmittel eingesetzt - bei Schwangeren zu Missbildungen des Embryos führte. Thalidomid darf deshalb heute nur unter strengen Sicherheitsauflagen eingesetzt werden. Bei schwangeren Frauen ist die Anwendung verboten, Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Thalidomid verlässliche Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. Ähnliche Sicherheitsmaßnahmen gelten für Lenalidomid und Pomalidomid.

Thalidomid
Thalidomid ist ein Medikament zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als „immunmodulierend“ bezeichnet werden und entfaltet seine Wirkung, indem es die Produktion von bestimmten Botenstoffen verändert. Dies hat Auswirkungen auf die Funktion des Immunsystems. Thalidomid verhindert die Neubildung von Tumorgefäßen (Angiogenese) und führt zum Absterben von Tumorzellen (Apoptose).

Lenalidomid (Revlimid)
Lenalidomid gehört zur Gruppe immunmodulatorisch wirkender Arzneistoffe (Substanzklassse der IMiDs), die vom Thalidomid abgeleitet sind. Das Medikament mit dem Handelsnamen Revlimid® hat bei gleicher oder besserer Wirksamkeit als Thalidomid deutlich geringere Nebenwirkungen und eignet sich damit auch für Patienten mit Multiplem Myelom, die mit Thalidomid oder Bortezomib aufgrund von Nebenwirkungen nicht mehr behandelt werden können. Lenalidomid greift an unterschiedlichen Stellen im Körper ein. Die immunmodulatorischen und antiangiogenetischen Eigenschaften dieser Substanz beeinträchtigen die Ausschüttung von entzündungsfördernden Stoffen und erhöhen die Produktion von Entzündungshemmern. Die Bildung von Blutgefäßen am Tumor wird unterbunden.

Bortezomib (Velcade)
Bortezomib ist ein sogenannter „Proteasomen-Inhibitor“ mit hohen Ansprechraten in der Primär- und Rezidivtherapie (Proteasomen sind in der Tumorzelle für den Abbau von bestimmten Eiweißen verantwortlich). Bortezomib blockiert unter anderem die Aktivierung von bestimmten Signalwegen in der Myelomzelle und blockiert die DNA-Reparaturmechanismen der Myelomzelle, so dass die Resistenz der Zellen auf Zytostatika überwunden werden kann. Als Nebenwirkungen von Bortezomib sind schwere Polyneuropathien bei 10–20 % aller Patienten im Therapieverlauf beschrieben. Die subkutane Applikation von Bortezomib reduziert die Rate an therapieassoziierten Polyneuropathien signifikant im Vergleich zur intravenösen Gabe. Auch die wöchentliche Therapie mit Bortezomib verringert die Rate von therapiebedingten Polyneuropathien.

Neue Substanzen
Aktuell werden Medikamente entwickelt, die weniger Nebenwirkungen haben und einen verbesserten Wirkungsgrad besitzen. Zum einen handelt es sich um Nachfolger der Wirkstoffe Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib, jedoch werden auch neue Substanzen aus verschiedenen anderen Wirkungsklassen beim Multiplen Myelom geprüft, die bisher in der Therapie noch keine Rolle spielten.

Eine weitere Generation der erfolgreichen Proteasomeninhibitoren (bekannt durch Bortezomib) wird angeführt durch Carfilzomib. Carfilzomib zeichnet sich durch eine hohe Effektivität und eine geringe Neurotoxizität aus und scheint Bortezomib bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen überlegen zu sein. Derzeit befinden sich weitere Proteasomeninhibitoren (Ixazomib, Marizomib) in der klinischen Prüfung.
Die zweite Generation der immunmodulatorischen Substanzen (bekannt durch Lenalidomid) wird durch Pomalidomid vertreten. Pomalidomid ist in Deutschland in Kombination mit Dexamethason zugelassen, für Pateinten die  mindestens zwei Vortherapien, einschließlich Revlimid (Lenalidomid) und Velcade (Bortezo¬mib), erhalten haben und trotzdem eine Krankheitsprogression aufweisen. 

Die zweite Generation der immunmodulatorischen Substanzen (bekannt durch Lenalidomid) wird durch Pomalidomid vertreten. Pomalidomid ist insbesondere wirksam in der Gruppe der Bortezomib- und Lenalidomid-refraktären Patienten, wo es bislang kaum therapeutische Optionen gab.

Eine neue Strategie in der Myelomtherapie stellen die monoklonalen Antikörper dar, die bereits in anderen malignen Erkrankungen in der Therapie fest verankert sind. Der Antikörper Elotuzumab ist bereits sehr weit entwickelt und steht Phase III Studien in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Verfügung.

Strahlentherapie
Das Multiple Myelom/Plasmozytom ist sehr strahlensensibel. Die Therapie kann allerdings nur lokal zur Bestrahlung einzelner Tumorherde genutzt werden. Eine Strahlentherapie wird häufig angewandt, um starke Knochenschmerzen schnell zu lindern und schwerwiegende Knochenzerstörungen unter Kontrolle zu bringen. Auch zur Nachbehandlung eines Bereiches, aus dem ein Plasmozytomherd operativ entfernt wurde, kann Bestrahlung eingesetzt werden.

Die Wirkung der Strahlentherapie beruht darauf, dass sie Krebszellen vernichtet. Sie erfolgt von außen durch die Haut. Trotz sorgfältiger Therapieplanung muss während der Strahlenbehandlung mit unerwünschten Begleiterscheinungen gerechnet werden. Diese können entweder unmittelbar während der Therapie auftreten (z.B. Durchfall, Übelkeit, Blutabgang über den Enddarm) oder sich erst Wochen oder Monate nach der Behandlung bemerkbar machen.

Begleitende Behandlung

Die bisher aufgeführten Behandlungsmöglichkeiten führen zu einem Wachstumsstopp bis hin zur kompletten Remission bzw. einer Verkleinerung des Plasmozytoms. Begleitend sollte die Lebensqualität der Patienten durch eine gezielte Behandlung von Symptomen (Supportivtherapie) erhöht werden. Dabei kommen Substanzen wie Schmerzmittel, Erythropoetin (Wachstumsfaktor für rote Blutkörperchen, wirkt dadurch der Blutarmut entgegen) sowie Chirurgische Therapien zur Behandlung von Knochenbrüchen zum Einsatz. Weiterhin sind bei MM-Patienten mit Knochenbeteiligung, d.h. bei Patienten mit mindestens einer Osteolyse sowie bei einer durch das Myelom bedingten, erheblichen Verminderung der Knochensubstanz (vergleichbar mit einer Osteoporose) Bisphosphonate indiziert. Bei Vorliegen eines asymptomatischen Multiplen Myeloms werden Bisphosphonate nicht empfohlen. Bisphosphonate reduzieren die Rate der sog. Skelettereignisse (pathologische Frakturen, Rückenmarkskompression, die Notwendigkeit einer Bestrahlung oder Operation des Knochens sowie Hyperkalzämie). Intravenöses Pamidronat, Zoledronat sowie Clodronat sind beim MM zugelassen. Diese Medikamente sollten mindestens zwei Jahre lang gegeben werden, danach sollte eine individuelle Entscheidung über eine Fortsetzung getroffen werden. Hierbei spielt u.a. die erreichte Krankheitskontrolle und das Ausmaß der Knochenbeteiligung eine Rolle. Die lange Therapie mit Zoldedronat verlängert das Überleben der Myelompatienten. Bei einem Krankheitsfortschritt sollte mit der Bisphosphonattherapie wieder begonnen werden. Patienten sollten vor Beginn einer Bisphosphonattherapie umfassend zahnärztlich untersucht und in optimaler Zahn- und Mundhygiene unterwiesen werden. Auffällige Befunde sollten zahnärztlich behandelt werden, bevor mit der Bisphosphonattherapie begonnen wird. Nach Beginn der Bisphosphonattherapie sollten invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen möglichst vermieden werden, und mindestens jährlich sollte eine zahnärztliche Kontrolle erfolgen. Wenn zahnärztliche Eingriffe notwendig werden, sollte möglichst zahnerhaltend vorgegangen werden. Wenn invasive Eingriffe wie Zahnextraktionen unumgänglich sind, sollte vorher die Bisphosphonattherapie unterbrochen werden. Die Bisphosphonattherapie wird dann erst nach Abschluss der Wundheilung erneut aufgenommen. Es wurde gezeigt, dass diese einfachen Maßnahmen die Rate der Kieferosteonekrosen auf ein Viertel senken. Bei relevanter Niereninsuffizienz muss eine individuelle Risikoabschätzung erfolgen und ggf. eine Dosisreduktion des Bisphosphonates durchgeführt werden.

Nachsorge

Nachsorgeuntersuchungen dienen dazu, ein Fortschreiten der Krankheit frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Deshalb erfolgen im Anschluss an die Therapie regelmäßige Kontrollen beim Arzt. Sie bestehen in einer körperlichen Untersuchung, Blutwertkontrollen und bildgebenden Verfahren. Durch eine Messung der Knochendichte in Lendenwirbel- oder Oberschenkelknochen können Qualität und Quantität eines Knochenabbaus beurteilt werden.


(red)



Quellen:
[1] M. Kortüm, H. Einsele, R. Nauman, D. Peest, P. Liebisch, H. Goldschmidt: Multiples Myelom, URL: http://www.dgho.de/onkopedia/Multiples%20Myelom, Stand Juli 2010 (Abruf am 9.8.2010)
[2] M. Kortüm, H. Einsele, R. Naumann, D. Peest, P. Liebisch, H. Goldschmidt: Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), URL: http://www.dgho.de/onkopedia/Monoklonale%20Gammopathie%20unklarer%20Signifikanz%20%28MGUS%29, Stand August 2010 (Abruf am 1.2.2011)
[3] H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006




Fachliche Beratung
Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt
Innere Medizin V: Hämatologie - Onkologie - Rheumatologie
Sektion Multiples Myelom

Universitätsklinikum Heidelberg und
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg

Weiterführende Informationen

Aktualisiert am: 22.11.13 - 17:39



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