Viele hoffnungsvolle Therapieansätze beim Hautkrebs

 »Das Hautkrebs-Screening ist ein ganz zentraler Bereich der Dermatologie, denn Früherkennung führt auch zur Heilung. Dies zeigt sich an den geringen Mortalitätsraten trotz hoher Inzidenzzahlen. Dank unserer sehr erfolgreichen Hautkrebspräventionskampagne ist die Prävention dieser Tumorentität inzwischen auch in das Spektrum der gesetzlichen Krankenkassen aufgenommen worden«.
 
Prof. Dr. Axel Hauschild, Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 

 


Bei epithelialen Tumoren der Haut (Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom), kutanen Lymphomen und dem malignen Melanom steigerte sich verschiedenen Berichten zu Folge die Inzidenz um jeweils etwa drei Prozent pro Jahr. Nur beim Merkelzellkarzinom liegt die Inzidenzrate mit etwa sieben Prozent pro Jahr deutlich höher. Dass die Mortalitätsrate für das maligne Melanom sowohl in den USA als auch in Deutschland stagniert, ist allen voran der deutlich verbesserten Früherkennung und erfolgreichen Öffentlichkeitsarbeit zu verdanken.
Nachfolgend die Neuerungen in Diagnostik und Therapie bei den Indikationen im Einzelnen.

Malignes Melanom
In der adjuvanten Therapie des Melanoms befindet sich das pegylierte Interferon alpha 2b (PegIntron®) nach wie vor zur Begutachtung bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA). In der Zulassungsstudie der EORTC Melanomgruppe zeigte sich beim primären Endpunkt der Studie (rezidivfreies Überleben) eine statistisch signifikante Überlegenheit für die Interferon-behandelte Gruppe im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollpatienten. Ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben wurde allerdings nicht beobachtet.
Interessanterweise konnten in der Zulassungsstudie bei jenen Patienten mit einer Mikrometastasierung im Vergleich zu jenen mit einer Makrometastasierung am Lymphknoten deutlich bessere Therapieerfolge verzeichnet werden. Auch Patienten mit einem ulzerierten Primärtumor profitierten sowohl im Hinblick auf das rezidivfreie, wie auch auf das fernmetastasenfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben von der Therapie mit pegylierten Interferonen. Diese Ergebnisse werden durch eine Metaanalyse von zwei großen adjuvanten Therapiestudien, die auf dem ASCO-Kongress 2009 präsentiert wurde, bestätigt. Warum ulzerierte Melanome Interferon-sensitiver als nicht-ulzerierte Primärtumoren sind, ist bisher unklar. Diskutiert wird derzeit über einen Angiogenese- bzw. Lymphangiogenese-inhibierenden Effekt der Interferone bei diesem Melanom-Subtyp.

Ipilimumab auf dem Prüfstand
Die Beeinflussung von co-stimulatorischen Molekülen zur Verstärkung der T-Zell-mediierten Immunantwort beim Melanom stellt aktuell einen der hoffnungsvollsten Therapieansätze dar. Beim fernmetastasierten Melanom werden in 2010 die Ergebnisse der Zulassungsstudie zum CTLA-4-Antikörper Ipilimumab erwartet. In der Zulassungsstudie wurde das „konventionelle Zytostatikum“ Dacarbazin (DTIC) mit Ipilimumab im Vergleich zu einer ausschließlichen DTIC-Monotherapie verglichen. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie werden wesentlich für die weitere Entwicklung von CTLA-4-Antikörpern in der Melanomtherapie sein.

Targeted therapies
Das spannendste Thema in der Therapie des metastasierten Melanom waren auch 2009 zweifelsohne die „targeted therapies“. Der Nachweis von c-Kit-Mutationen bei etwa 15% der Patienten mit insbesondere akrallentiginösen und Schleimhautmelanomen führte zur Anwendung von c-Kit-Inhibitoren wie Imatinibmesylat. Liegt eine aktivierende c-Kit-Mutation vor, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Ansprechens. Nicht weniger als drei Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren werden in Kürze für dieses eher schmale Patientensegment mit Hochrisiko-Melanomen initiiert.

Spektakuläre Resultate mit PLX4032
PLX4032 erzielte das spektakulärste Studienergebnis der letzten Jahre, das auf dem ASCO-Kongress 2009 vorgestellt wurde. PLX4032 ist ein selektiver Inhibitor von mutagenem B-Raf, das bei etwa sechzig Prozent aller Primärtumoren eines Melanoms und Metastasen gefunden wird. In einer Pilotstudie zeigten siebzig Prozent der behandelten Patienten eine partielle oder komplette Remission, wenn bei ihnen eine V600E-Mutation des B-Raf-Gen detektiert wurde und sie nachfolgend mit PLX4032 als Monotherapeutikum behandelt wurden. Im Januar 2010 wird eine weltweite Zulassungsstudie von der Herstellerfirma initiiert, die PLX4032 im Vergleich zu einer „Standardtherapie“ mit Dacarbazin vergleicht.

Kutane Lymphome
Das SEER-Register der USA konnte eindrucksvoll aufzeigen, dass zwar auch die Zahl der kutanen Lymphome in den letzten Jahren konstant gestiegen ist, sich aber die Mortalitätsrate tendenziell verbessert hat. Auf welche Phänomene dies zurück geht, ist bislang unklar. Möglicherweise führen auch die therapeutischen Verfahren, die zur Behandlung von insbesondere kutanen T-Zell-Lymphomen zur Verfügung stehen, zu der Verbesserung der Prognose. Hierzu gehören als Standards nach wie vor die PUVA-Therapie mit oder ohne Interferon-alpha als auch die Retinoid-Therapie mit Bexaroten. Bei erythrodermatischen Formen wird auch eine extrakorporale Photopherese eingesetzt. Nach wie vor Verwendung finden auch Zytostatika wie liposomal verkapseltes Doxorubicin und auch Methotrexat in fortgeschrittenen Tumorstadien des T-Zell-Lymphoms.

Keine Zulassung für Vorinostat
Die Ablehnung der Zulassung von Vorinostat (Zolinza®) durch die europäische Zulassungsbehörde (EMEA) stellte eine Enttäuschung im Jahre 2009 für die Einführung dieses Histondeacetylase-Inhibitors dar, der von der FDA in den USA immerhin bereits zugelassen wurde. Allerdings befinden sich derzeit viele andere neue Substanzen in klinischen Studien und werden darin einer weiteren Überprüfung unterzogen.

Epitheliale Hauttumoren
Die systematische Erfassung von epithelialen Hauttumoren wird in vielen Tumorregistern im Gegensatz zu früheren Jahrzehnten vorangetrieben. So werden wir zukünftig bessere Daten insbesondere zur Zahl der epithelialen Hauttumoren erhalten. Hierzu sei angemerkt, dass in den bisherigen Tumorregistern jeweils nur ein Tumor bzw. ein Patient registriert werden kann, selbst wenn multiple epitheliale Hauttumoren bei ein- und demselben Patienten aufgetreten sind. Dies führt zu einer Unterschätzung des Problems der epithelialen Hauttumoren in den herkömmlichen Tumorregistern.

Erfolgreiches neues Pflasterverfahren
Neuentwicklungen deuten sich insbesondere auf dem Gebiet der photodynamischen Therapie an. Hier konnte eine groß angelegte Phase III-Multicenter-Studie zeigen, dass ein Pflaster-PDT-Verfahren (Alacare®) einer herkömmlichen Kryotherapie und auch einer Placebo-Therapie deutlich überlegen ist. Es konnte nicht nur eine bessere Effizienz mit einer Abheilungsrate von nahezu neunzig Prozent gezeigt werden, sondern gleichzeitig auch ein hervorragendes ästhetisches Resultat. Dieses stellte sowohl die Behandler als auch die behandelten Patienten mehr als zufrieden. Die Einführung der Pflaster-PDT auf dem deutschen Markt wird im Jahre 2010 erwartet. Vorteile der Pflaster-PDT sind neben der einfachen Anwendung ohne eine vorherige Kürettage die standardisierte Freisetzung von Deltaaminolävulinsäure (ALA) aus dem Pflastersystem.

Hoffnungsvoll – der Hedgehog-Inhibitor
Eine mit Recht als „hoffnungsvoll“ geltende Therapieinnovation wurde 2009 für das Basalzellkarzinom vorgestellt: Schon länger ist bekannt, dass beim Basalzellkarzinom und insbesondere beim Gorlin-Goltz-Syndrom der Hedgehog-Signaltransduktionsweg in der Tumorgenese von Bedeutung ist. Hier konnten mit einem spezifischen Hedgehog-Inhibitor (GDC-0449) bei der Mehrzahl der behandelten Patienten mit „austherapierten“ Basalzellkarzinomen oder metastasierenden Basalzellkarzinomen therapeutische Erfolge im Sinne einer Tumorremission erzielt werden. In der Phase I-Studie, die hochrangig publiziert wurde, zeigte sich auch nur eine geringe Toxizität dieses neuen, oral zu verwendenden Therapieverfahrens. Eine Phase II-Zulassungsstudie wird auch in Deutschland durchgeführt. Die drei deutschen Zentren, in denen geeignete Patienten vorgestellt werden können, finden sich in Würzburg (Prof. J. Becker), Essen (Prof. D. Schadendorf) sowie Kiel (Prof. A. Hauschild, LKP). Es besteht somit die begründete Hoffnung, dass auch in therapierefraktären Fällen von Basalzellkarzinomen mit einer neuen Therapie noch Erfolge erzielt werden können. Somit halten die „zielgerichteten Therapien“ („targeted therapies“) jetzt auch Einzug bei den epithelialen Hauttumoren.

Fazit
Im Jahre 2009 wurden große Anstrengungen unternommen, möglichst viele Patienten mit kutanen Tumoren in klinischen Studien zu behandeln. Dies scheint ein Erfolg bringendes Konzept zu sein. Denn mit den zielgerichteten Therapien stehen nun erstmals Substanzen zur Verfügung, die ganz offenbar bessere Ergebnisse als die „konventionellen Therapieverfahren“ bringen. Die klinische Überprüfung dieser Substanzen im Rahmen randomisierter Zulassungsstudien bleibt allerdings noch abzuwarten. So wurden hier, insbesondere beim malignen Melanom, ja auch bereits enttäuschende finale Studienergebnisse publiziert.

Die Zertifizierung interdisziplinärer Hauttumorzentren durch die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) und die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) wird in jedem Fall dazu beitragen, dass sich die Qualität der Versorgung unserer Hautkrebspatienten weiter verbessert.