Das CUP-Syndrom (Cancer of Unknown Primary = Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) macht etwa zwei bis fünf Prozent aller Krebserkrankungen aus. Gefunden werden Tochtergeschwülste (Metastasen), obwohl kein Ursprungstumor im Körper entdeckt werden kann. Typischerweise werden die Metastasen bei gezielten Untersuchungen aufgrund bestehender Symptome bei einem Patienten diagnostiziert, manchmal jedoch auch nur zufällig. Werden Metastasen entdeckt, erfolgt anschließend eine intensive Suche nach dem Primärtumor; also dem Tumor, von dem die Metastasen ausgehen.

Bei ca. einem Drittel der erkrankten Patienten wird so bei der Diagnostik zu Beginn der Erkranung der Ursprungstumor entdeckt. In der Mehrzahl der Fälle bleibt er aber verborgen – daher der Name ‚Unknown Primary’, also ‚unbekannter’ Ursprung. Im späteren Krankheitsverlauf kann der Ursprungstumor nur noch selten ausgemacht werden, bei weniger als einem Fünftel der Betroffenen. Meist führt dann nicht eine erneute Suche zum Erfolg, sondern der Primärtumor macht sich selbst durch Beschwerden bemerkbar.

Mehrere Faktoren kommen dafür in Frage, weshalb der Ursprungsherd des Tumors nicht unmittelbar zu finden ist:

• Der Tumor ist zu klein, um mit den üblichen Diagnoseverfahren erkannt zu werden. Man stellt sich das heute so vor: die Stammzellen des Primärtumors teilen sich sehr langsam, nämlich so, dass sie sich praktisch nicht vermehren, während Tochterzellen als Metastasen in andere Organe vordringen und dort viel schneller wachsen.
• Der Tumor ist zum Zeitpunkt der Diagnostik nicht mehr vorhanden. Dies kann z.B. durch Spontanremission geschehen (das bedeutet, dass der Primärtumor spontan durch den Organismus abgebaut wird, nachdem es aber bereits zur Absiedlung von Tochtergeschwülsten (Metastasen) gekommen ist, die bestehen bleiben). Möglich ist dies auch, wenn der Primärtumor unbemerkt entfernt wurde, z.B. als scheinbar harmlose Hautveränderung oder (Darm)Polyp.

Wird der Primärherd gefunden, befindet er sich mit einer Häufigkeit von 20-30% in der Lunge. In 15 bis 25% der Fälle liegt er in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Aber er kann in fast allen Organen in deutlich geringerer Häufigkeit vorkommen, z.B. in der Leber, der Gallenblase, einer Niere, im Magen, in den Eierstöcken, der Gebärmutter, der Schilddrüse usw.. Organe, die sonst häufig Sitz eines Tumors sind, wie Dickdarm, Prostata und Brustdrüse sind nur sehr selten Ausgangsherd der Metastasen beim CUP-Syndrom.

Primärtumore metastasieren vorzugsweise in bestimmte Organe. Außerdem weisen Metastasen oftmals eine ähnliche Gewebestruktur auf wie der Primärtumor. Beispiele dafür finden sich in der folgenden Tabelle:

Ort der Metastasen	Vorzugsweiser Sitz des Primärtumors
Halslymphknotenmetastasen	Kopf-Hals-Tumoren
Lymphknotenmetastasen in der Drosselgrube (supraklavikulär)	Bei Männern häufig Lungenkrebs, bei Frauen eher Brustkrebs. Es kommen aber auch Krebserkrankungen der Bauchorgane u.a. in Betracht
Lymphknotenmetastasen in der Achselhöhle	Bei Männern häufig Lungenkrebs, bei Frauen eher Brustkrebs
Lymphknotenmetastasen in der Leiste	Peniskrebs, Vulvakrebs, Krebs von Enddarm und After, Hautkrebs im Bereich der unteren Extremität (Bein und Fuß)
Lebermetastasen	Lungenkrebs, Brustkrebs, Krebserkrankungen der Verdauungsorgane, u.v.a.
Knochenmetastasen	Krebserkrankungen von Lunge, Brust, Schilddrüse, Prostata, Niere, Magen, u.a.
Lungenmetastasen	Brustkrebs, Knochenkrebs, Nierenkrebs, u.v.a.

Leidet ein Patient an einem CUP-Syndrom, hängt das Bild seiner Beschwerden ab von dem Muster der Metastasierung, also von den befallenen Organen sowie vom Fortschritt der Erkrankung.

So führt ein ausgedehnter Befall häufig zu Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit, Antriebsarmut, Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme.

Ein lokal begrenzter Befall führt zu Beschwerden am befallenen Organ, z.B. zu einer derben Schwellung bei Lymphknotenbefall, umschriebenen Schmerzen bei Knochenbefall, Husten oder Atembeschwerden bei Lungenbefall usw.. Tochtergeschwülste im Kopf können zu Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen führen, aber auch zu Ausfällen bestimmter Hirnfunktionen (z.B. zu Lähmungen, Sprachstörungen oder Verwirrtheit).

Schmerzen können auch ein unspezifisches Symptom sein und an vielen Stellen im Körper auftreten. Oftmals bleiben Metastasen auch lange Zeit symptomlos und werden zufällig bei Routineuntersuchungen entdeckt.

Die Suche nach dem Primärherd ist bei der Diagnostik von CUP von entscheidender Bedeutung.
Folgende Untersuchungen werden durchgeführt:

• Gründliche körperliche Untersuchung
• Blutuntersuchungen (z.B. erhöhte Leber-, Knochen- oder Nierenwerte, Tumormarker etc.)
• Speichel-, Urin- und Stuhluntersuchungen
• Feingewebliche Untersuchung einer Gewebeprobe aus der Metastase (Biopsie)
• Bildgebende Untersuchungsverfahren, wie Röntgen- und Ultraschalluntersuchungen, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT)
• nuklearmedizinische Verfahren

Nachfolgende Untersuchungsmethoden sind:

• endoskopische Untersuchungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Atemwege, der Speiseröhre und des Magen-Darm-Trakts,
• oder eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET); allerdings werden die Kosten für diese Untersuchung noch nicht regelmässig von den Krankenkassen übernommen.
  Dennoch bleibt in ca. 70% der Fälle die Suche nach dem Primärherd zunächst erfolglos.
  

Grundsätzlich stehen für die Behandlung des CUP-Syndroms die operative Therapie, die Chemotherapie, die Strahlentherapie und die Hormontherapie zur Verfügung. Die Therapie richtet sich neben dem Allgemeinzustand des Patienten nach der Art des möglichen Primärtumors (falls bekannt), der Art des durch die Gewebeprobe gesicherten Tumorgewebes und nach dem Ausmaß und der Lokalisation der Metastasierung.

Einzelne oder auf einen Ort beschränkte Metastasen werden in der Regel durch eine Operation und/oder eine Bestrahlung behandelt. Bei Vorliegen mehrerer Metastasen an verschiedenen Orten wird häufig eine Chemotherapie durchgeführt. Die Art der Chemotherapie hängt von den befallenen Organen, den Tumoreigenschaften in der Gewebeprobe, den individuellen Risikofaktoren des Betroffenen und von Alter und Geschlecht ab.. Bei hormonempfindlichen Tumoren, wie bei Brustkrebs oder Prostatakrebs, kann eine Antihormontherapie eingesetzt werden. Bei deutlichen Hinweisen auf Lungen-, Leber-, Dickdarm- oder Nierenkrebs können zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinasehemmern oder Antikörpern angewendet werden.

In weit fortgeschrittenen Stadien oder bei schlechtem Allgemeinzustand konzentriert sich die Behandlung in erster Linie darauf, Beschwerden zu lindern, die Lebensqualität zu verbessern und Komplikationen zu verhindern.

Die Lebenserwartung ist bei der Vielzahl der unterschiedlichen Möglichkeiten des Krankheitsbildes beim CUP-Syndrom individuell sehr unterschiedlich. Sie reicht von möglicher Heilung bis zu einer Lebenserwartung von nur wenigen Wochen. Wichtig ist die Kenntnis klar abgegrenzter prognostischer Gruppen:

Halslymphknotenmetastasen eines undifferenzierten oder Plattenepithelkarzinoms	Therapie wie bei Kopf-Hals-Tumor mit Lymphknotenmetastasen: Chirurgie, Bestrahlung, manchmal kombiniert mit Chemotherapie.
Einzelne Organmetastase oder Befall nur einer Lymphknotenregion	Operation oder Strahlentherapie, ggfs. adjuvante Therapie
Faktoren für Keimzelltumor außerhalb der Hoden: (jüngere) Männer, Befall von Lymphknoten, erhöhtes AFP oder ß-hCG	Therapie wie metastasiertem Hodentumor; intensive Chemotherapie
Lymphknotenmetastasen in der Achselhöhle bei Frauen	Therapie wie bei Brustkrebs mit Lymphknotenmetastasen (Operation, Bestrahlung, evtl. Chemo- und Hormontherapie)
Befall des Bauchfells durch ein Adenokarzinom (spezielle Krebsart) bei Frauen	Therapie wie bei Tumor der Eierstöcke; Chemotherapie
Neuroendokrine wenig differenzierte Karzinome (das lässt sich bei der Untersuchung der Gewebeprobe feststellen)	Therapie wie bei kleinzelligem Lungenkrebs; Chemotherapie
Neuroendokrine gut differenzierte Karzinome = NET (das lässt sich bei der Untersuchung der Gewebeprobe feststellen)	Spezifische Therapie; wie bei NET mit bekanntem Primärtumor
Metastasen eines dickdarmtypischen Tumors (das lässt sich bei der Untersuchung der Gewebeprobe feststellen)	Therapie wie bei metastasiertem Darmkrebs

 
In diesen Gruppen ist die Lebenserwartung günstiger als bei der Mehrzahl der Betroffenen mit CUP-Syndrom und kann mehrere Jahre betragen oder es kann sogar eine Heilung erreicht werden.

Die Mehrzahl der Patienten fällt aber nicht in eine dieser Gruppen. Dann ist in den meisten Fällen eine Chemotherapie sinnvoll. Die Lebenserwartung liegt im Mittel bei 6 bis 11 Monaten, nach einem Jahr leben noch ca. 33 bis 40 % der Patienten. In Einzelfällen ist aber auch ein Langzeitüberleben möglich.

(red)

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Quellen:
G. Hübner, S. Frick, A. Schmieder: CUP-Syndrom, in: W. Dornoff, F.-G. Hagemann, J. Preiß, A. Schmieder (Hrsg.): Taschenbuch Onkologie 2010: Interdisziplinäre Empfehlungen zur Therapie 2010/2011, Zuckschwerdt Verlag 2010, S. 97-101
H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2005
Robert Koch-Institut (Hrsg.): Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends, Berlin 2010




Fachliche Beratung
Dr. Gerdt Hübner
Eutin