ESMO 2012

Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress standen das maligne Melanom und das Basalzellkarzinome im Mittelpunkt des Interesses. Wie Prof. Ralf Gutzmer, Hannover, berichtete, wurden zum malignen Melanom zwei Studien zur Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren vorgestellt, die gegenüber den Einzelsubstanzen besser wirksam und verträglicher waren. Bei dem Tumor-Antigen PRAME zeigte sich wie bei anderen Ansätzen zur Tumorimpfungen, dass die Patienten besser selektioniert werden müssen. Beim fortgeschrittenen Basalzellkarzinom wird der Hedgehog-Inhibitor Vismodegib das limitierte Therapiespektrum erweitern.

Dr. Wilfried Eberhardt spricht im Interview über neue Studienergebnisse in der zielgerichteten Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom. Demnach profitieren Patienten mit entsprechenden Mutationen (z.B. ALK, EGFR) hinsichtlich Überleben und Lebensqualität. Zwingende Voraussetzung für ein Ansprechen auf Substanzen wie Crizotinib oder Afatinib ist jedoch das Vorliegen der entsprechenden Mutation. Um zukünftig geeigneten Patienten eine zielgerichtete Therapie frühzeitig anbieten zu können, plädiert der Experte für eine umfassende initiale Mutationstestung.

Besonders spannend waren laut Prof. Frank Griesinger, Oldenburg, Ergebnisse zu den zielgerichteten Therapien mit Crizotinib, Afatinib und Dacomitinib beim fortgeschrittenen NSCLC. Vorgestellt wurden auch interessante Kombinationen von EGFR-TKI und Chemotherapie bzw. TKI und Antikörper. Voraussetzung für den Einsatz dieser effektiven Wirkstoffe sei jedoch eine konsequente Mutationstestung, so der Experte. Hier hinke Deutschland gegenüber anderen europäischen Ländern deutlich hinterher. Angesichts des erweiterten Behandlungsspektrums wird auch das Thema Rebiopsien immer wichtiger. Im adjuvanten Bereich hob Prof. Griesinger eine große Studie hervor, in der die Korrelation des Outcomes nach Operation mit Biomarkern untersucht wird.

Prof. Wolfgang Eiermann fasst wichtige Studiendaten vom ESMO 2012 zusammen. Aktuelle Auswertungen der EMILIA-Studie bestätigen erneut den Überlebensvorteil unter dem Antikörper-Konjugat T-DM1 und deuten auf ein günstiges Nebenwirkungsprofil hin. Die CEREBEL-Studie zur Wirkung von Lapatinib bzw. Trastuzumab in Kombination mit Capecitabine belegt einen Vorteil für Trastuzumab in der chemonaiven Situation. Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom ziehen der TURANDOT-Studie zufolge keinen Vorteil aus einer Dosissteigerung des Bevacizumabs in Kombination mit Chemotherapie. Forschungsprojekte werden sich zukünftig vermehrt auch mit dem Zusammenhang zwischen Pathways und Hormonrezeptorstatus beschäftigen.

Prof. Jalid Sehouli beleuchtet im Interview den Stellenwert von Bevacizumab beim Ovarialkarzinom. Derzeit konzentriert sich die Forschung auf prädiktiven Faktoren, die angemessene Therapiedauer und das therapeutische Vorgehen bei Versagen der Bevacizumab-Therapie. Weitere Themen beim Ovarialkarzinom sind die dosisdichte Therapie mit Carboplatin und Paclitaxel, die aktuell bei asiatischen Patientinnen gute Erfolge gezeigt hat, sowie der frühzeitige Einsatz des trifunktionalen Antikörpers Catumaxomab. In der Kombination mit Prednisolon scheint diese Substanz bei malignem Aszites mittlerweile im klinischen Alltag supportiv zur Linderung, aber auch als Grundlage für eine erneute Chemotherapie etabliert.

Prof. Wolfgang Wick kommentiert aktuelle Ergebnisse der TEMAVIR-Studie, die auf Überlegenheit der Radiochemotherapie mit Irinotecan und Bevacizumab gegenüber dem Temozolomid-basierten Standard beim nicht resektablen Glioblastom ausgelegt war. In diesem Zusammenhang steht auch die Suche nach prädiktiven Markern für ein Ansprechen auf Bevacizumab. Weitere Themen des Interviews sind Gliome im höheren Alter sowie anaplastische Gliome. Bei zerebralen Metastasen geht es vor allem um die Definition geeigneter Patientengruppen für eine antiangiogene bzw. radiotherapeutische Prophylaxe.

Interessante Ergebnisse im Bereich Upper GI gab es auf dem ESMO 2012 vor allem für die fortgeschrittene Situation, so Prof. Florian Lordick. Beim Magenkarziom bestätigte eine koreanische Studie den Stellenwert der Chemotherapie. Keinen Benefit hat bei dieser Entität hingegen die Behandlung mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab gezeigt, wie die Ergebnisse der EXPAND-Studie belegen. Für Patienten mit Pankreaskarzinom liegt derzeit die Hoffnung auf einer Substanz namens TH302, die auf hypoxische Regionen des Tumors abzielt und in einer Phase-II-Studie erfolgreich eingesetzt wurde. Wie Auswertungen der SEARCH-Studie ergeben haben, ist die Kombination von Sorafinib und Erlotinib keine Alternative für Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom.

Die Behandlung von Sarkomen müsse zukünftig sehr individuell je nach histologischem Subtyp, der therapeutischen Indikation und den Begleiterkrankungen des Patienten getroffen werden, so Experte PD Dr. Peter Reichardt aus Berlin. Als wichtigste neue Substanz hebt er den Multikinase-Inhibitor Pazipanob hervor, der in der internationalen PALETTE-Studie für bestimmte Sarkomtypen ein signifikant verbessertes PFS gegenüber Placebo nach Standardchemotherapie gezeigt hatte. Darüber hinaus berichtet er über aktuelle Daten zu Sunitinib bei alveolären Weichteilsarkomen, die auf dem ESMO vorgestellt wurden. Hinsichtlich der möglichen Strategien für Diagnose und Therapie verweist der Experte auch auf die gerade aktualisierte Version der ESMO-Guidelines für Sarkome.

Beim diesjährigen ESMO wurden in einer Reihe von Postern und Vorträgen neue Daten zu Sorafenib, Regorafenib und Alpharadin präsentiert. Sie belegen die gute Wirksamkeit der drei Substanzen bei unterschiedlichen Indikationen. Zu ihnen gehören HCC, mRCC und NSCLC (Sorafenib), mCRC und fortgeschrittener GIST (Regorafenib) sowie mCRPC (Alpharadin).

Die Ergebnisse der beim ESMO präsentierten CASIMAS-Studie und ihre Bedeutung für die klinische Praxis wurden auf einem internationalen Expertenmeeting diskutiert. Neue Daten zu dem trifunktionalen Antikörper gab es auch auf mehreren Postern beim ESMO-Meeting und auf der DGHO-Jahrestagung.

Pazopanib und Sunitinib sind orale Multikinase-Inhibitoren, die in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) einen ähnlichen Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens zeigen konnten. Die COMPARZ-Studie bestätigte im direkten Vergleich die Wirksamkeit beider Therapien, zugleich offenbarten sich Unterschiede bei der Verträglichkeit.

Lenalidomid ist ein anti-angiogenetisch wirkender Immunmodulator, der in Phase-I/II-Studien Hinweise auf eine Wirksamkeit beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC) gezeigt hat. Die beim ESMO 2012 in Wien präsentierte Phase-III-Studie MAINSAIL konnte für Lenalidomid gegenüber der Standard-Chemotherapie mit Docetaxel jedoch keinen Vorteil nachweisen.

Bevacizumab gilt in Verbindung mit Interferon-alfa bei mRCC-Patienten mit niedrigem und mittlerem Progressionsrisiko als Standard in der Erstlinientherapie. Temsirolimus ist bei hohem Progressionsrisiko Therapie der Wahl. Everolimus wird in der Zweitlinientherapie des mRCC nach Vortherapie mit einem VEGF-Inhibitor empfohlen. Die Kombination der beiden unterschiedlichen Wirkprinzipien – VEGF- und mTOR-Inhibition –  wurde in zwei auf dem ESMO 2012 in Wien vorgestellten Studien geprüft.

Cabozantinib, ein MET- und VEGFR2-Inhibitor, hatte in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in der Dosierung von 100 mg/Tag eine viel versprechende klinische Aktivität gezeigt. Besonders stark profitierten Patienten mit Knochenmetastasen. Die Ergebnisse einer auf dem ESMO 2012 in Wien vorgestellten Studie bestätigen diese Daten und zeigen, dass Cabozantinib auch in geringerer Dosierung wirksam ist.

Eine französische Phase-III-Studie evaluierte bei Patienten mit hormonsensitivem metastasierten PCa den Nutzen einer Kombination von Androgendeprivation und Docetaxel im Vergleich zur antihormonellen Therapie allein. Wie eine auf dem ESMO 2012 vorgestellte Analyse zeigte, konnte zwar das PFS signifikant verbessert werden, jedoch übersetzte sich die Effektivität nicht ins Gesamtüberleben.

Patienten mit neudiagnostiziertem anaplastischem NHL profitieren von der Kombination aus Brentuximab Vedotin und CHOP. Einer aktuellen Phase-I-Studie zufolge sprachen im sequenziellen Arm alle Patienten an und erreichten teilweise eine länger anhaltende Remission.

Wirksamkeit und Verträglichkeit der Dreifachkombination aus Bendamustin, Bortezomib und Dexamethason in der Rezidivtherapie des Multiplen Myeloms sind unabhängig von der  Art der Vortherapien. Patienten, die bereits mit Bortezomib vorbehandelt wurden, profitieren ebenfalls.

Bei AML-Patienten korreliert das unterschiedliche Ansprechen auf Belinostat in der Primärtherapie möglicherweise mit bestimmten prädiktiven Genexpressionmustern. Zukünftig könnten somit geeignete Patientengruppen für eine derartige zielgerichtete Therapie definiert werden.

Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die unter einer Erstlinien-Chemotherapie plus Bevacizumab progredient geworden sind, führt die kontinuierliche Gabe des Antikörpers in Kombination mit einer weiteren Chemotherapie zu einem signifikant verbesserten PFS gegenüber der alleinigen Chemotherapie in der Secondline, so das Fazit der BEBYP-Studie.

Zu überraschend positiven Ergebnissen führte die erste Interimsanalyse einer Phase-II/III-Studie zum Einsatz des Immunmodulators MGN1703 in der Erhaltungstherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom.

Die internationale EXPAND-Studie untersuchte die Hinzunahme von Cetuximab zum Standard Capecitabin + Cisplatin in der Firstline-Therapie des metastasierten Magenkarzinoms. Die Ergebnisse verdeutlichen jedoch leider, dass neben der erhofften Verlängerung des PFS auch die sekundären Endpunkte nicht erreicht werden konnten.

In der Therapie des fortgeschrittenen und rezidivierten Magenkarzinoms führt die Kombination des asiatischen Standards S-1 mit Docetaxel zu einem verbesserten progressionsfreien sowie Gesamtüberleben und erhöht zudem die Ansprechrate, wie ein Update der START-Studie jetzt gezeigt hat. Allerdings kam es unter der Kombinationstherapie häufiger zu hämatologischen Nebenwirkungen.

Die Hinzunahme des Hypoxie-getriggerten Wirkstoffs TH-302 zum Standard Gemcitabin verbessert beim unbehandelten fortgeschrittenen Pankreaskarzinom sowohl Ansprechen als auch Überleben. Am deutlichsten profitierten gerade die Patienten mit der ungünstigsten Prognose.

Eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie untersuchte mögliche zusätzliche Therapieeffekte durch die Hinzunahme von Erlotinib zum Standard Sorafenib. Doch die Kombination zweier Tyrosinkinase-Inhibitoren führte nicht zum erhofften Ziel, wie die Ergebnisse der SEARCH-Studie auf dem ESMO 2012 zeigten.

In den aufregenden Zeiten der „targeted Therapie“ des malignen Melanoms wird oft vergessen, dass einerseits nur etwa die Hälfte der Patienten eine entsprechende BRAF-V600-Mutation aufweist, die bisher „targeted“ mit Inhibitoren behandelt werden kann, und andererseits die Zeit des progressionsfreien Überlebens bisher noch limitiert ist, sodass auch die Chemotherapie des Melanoms noch einen zu beachtenden Stellenwert hat. Am ESMO 2012 wurden erste Daten zur sequentiellen Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) und Fotemustin (FM) vorgestellt, die eine hohe Therapeutische Aktivität bei gleichzeitig akzeptabler Toxizität zeigte. Diese Kombination könnte eine Alternative für Patienten sein, die sich nicht für eine zielgerichtete Therapie eignen oder nicht mehr darauf ansprechen.

Die Therapie des lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) ist immer noch mehr als frustrierend. Bei den meist in fortgeschrittenen Stadien befindlichen HNSCC kommen multimodale Therapiekonzepte zum Einsatz, u.a. auch Induktionstherapien zur Verbesserung der lokoregionären Kontrolle. Auf dem ESMO 2012 wurden in diesem Zusammenhang die ersten klinischen Erfahrungen mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem HNSCC vorgestellt. 

Auf dem ESMO 2012 in Wien wurden zum maligen Melanom zwei Studien zur kombinierten „targeted-Therapie“ mit BRAF- und MEK-Inhibitoren vorgestellt, die beeindruckende Resultate lieferten: Die kombinierte Therapie mit Dabrafenib und Trametinib verlängerte nicht nur das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie, sie war auch mit weniger klinisch relevanten Nebenwirkungen assoziiert. Auch die Kombination von Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor GDC-0973 zeigte in einer präliminären Analyse eine hohe antitumoröse Wirkung, bei akzeptabler Toxizität.

Auf dem ESMO 2012 waren die Studiendaten zum HER2/neu-positiven Mammakarzinom (MCa) die Hauptattraktion. Hervorzuheben sind in diesem Zusammenhang die HERA- und PHARE-Studie, die die optimale Dauer einer Trastuzumab-Therapie in der Adjuvanz beurteilten sowie die finalen Überlebensdaten der EMILIA-Studie zum Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DM1 in der metastasierten Situation. Aber auch Studien zu bewährten Optionen, z.B. zu Fulvestrant beim metastasierten MCa, wurden vorgestellt.

Die einjährige Therapie mit Trastuzumab ist Standard beim frühen HER2-positiven Mammakarzinom. Zwei auf dem ESMO vorgestellte Studien untersuchten, ob auch ein kürzeres Intervall ausreichend ist und ob eine längere Behandlung zusätzliche Vorteile bringt.

Auf dem ESMO 2012 präsentierte Ergebnisse der Studien CEREBEL, TURANDOT und GEICAM/GBG LEA erbrachten neue Erkenntnisse zum Einsatz von Wirkstoff-Kombinationen mit zielgerichteten Substanzen wie Trastuzumab, Lapatinib und Bevacizumab beim metastasierten Mammakarzinom.

Die Identifikation neuer Targets für zielgerichtete Therapien war einmal mehr Thema auf dem ESMO. Dabei reichte die Bandbreite der vorgestellten Ansätze und Substanzen von T-DM1 über den Pi3K-Inhibitor BKM120 und E-3810, einen FGFR- /VEGFR-Inhibitor, bis hin zum CYP17-Inhibitor Abirateronazetat.

Multifokale und multizentrische Tumoren weisen ein erhöhtes Rezidivrisiko auf. Dennoch können auch diese Patientinnen brusterhaltend operiert werden, ohne den Outcome zu verschlechtern, wie eine auf dem ESMO 2012 vorgestellte Studie nachweist.

Eine große Zahl von Veranstaltungen auf dem ESMO 2012 thematisierte die personalisierte Therapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Daran wurde deutlich, dass an dieser Strategie kein Weg mehr vorbeiführt. EGFR-TKI haben sich als effektive Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutationspositivem NSCLC etabliert. Nun geht es darum, die Therapie weiter zu optimieren. Voraussetzung ist die konsequente Mutationstestung.

Die überzeugenden Ergebnisse einer internationalen, randomisierten Phase-III-Studie (PROFILE 1007) zum fortgeschrittenen NSCLC haben Zulassungsrelevanz und könnten Crizotinib künftig zum neuen Standard in der Zweitlinientherapie des vorbehandelten, ALK-positiven NSCLC machen.

Subgruppenanalysen der beiden Phase-III-Studien EURTAC und FASTACT II bestätigten Zusammenhänge zwischen dem Mutationsstatus der Patienten und Überlebensvorteilen durch den Einsatz von Erlotinib in der Erstlinientherapie beim NSCLC. Dies könnte zukünftig die Auswahl therapiegeeigneter Patienten erleichtern.

Die PARAMOUNT-Studie zeigte, dass NSCLC-Patienten von einer Pemetrexed-Erhaltungstherapie sowohl beim progressionsfreien als auch Gesamtüberleben profitieren. Eine deskriptive Analyse der Daten sollte nun Subgruppen identifizieren, welche von der Behandlung einen besonderen Nutzen haben.

Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) profitieren bzgl. Ansprech- und Krankheitskontrollrate sowie progressionsfreien Überlebens von einer Sorafenibtherapie vs. Placebo in der Dritt- und Viertlinie. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens konnte jedoch nicht gezeigt werden.

Talactoferrin, ein neuartiges Immuntherapeutikum, konnte in Phase-II-Studien das progressionsfreie und das Gesamtüberleben bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) verbessern. Diese sehr guten Ergebnisse ließen sich in einer großen, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (FORTIS-M) nicht bestätigen.

„Der ESMO hat mittlerweile weltweit Bedeutung“
Prof. Jürgen Becker stellt beim Melanom neben der Erforschung von Biomarkern und kombinierten Strategien zur Überwindung der Resistenzbildung auch Therapiealgorithmen für den Einsatz neuer Substanzen in den Vordergrund des derzeitigen Interesses. Weitere Themen werden zielgerichtete Therapien beim Basal- und Plattenepithelkarzinom sowie der Aufbau von Tumorbiobanken sein.

„Mit Spannung werden Daten zu EGFR-Inhibitoren beim Magenkarzinom erwartet“
Aus Sicht des Onkologen Prof. Florian Lordick, Leipzig, geht es beim Magenkarzinom dieses Jahr vor allem um EGFR-Inhibitoren wie Cetuximab (EXPAND-Studie) und Panitumumab (REAL III-Studie) sowie um das orale Fluoropyrimidin S-1 (FLEX-Studie). Weitere Themen werden u.a. ein Hypoxy-Wirkstoff beim Pankreaskarzinom und der selektive c-Met-Inihibtor Tivantinib in der Behandlung des Leberzellkarzinoms sein.

„ESMO ist ein wichtiger Kongress für das Mammakarzinom“
Wie Prof. Sibylle Loibl von der German Breast Group erläutert, stellt das metastasierte Mammakarzinom einen Schwerpunkt auf dem ESMO dar. In diesem Bereich werden u.a. Daten zu Kombinationstherapien mit Bevacizumab vorgestellt. Auch eine Subanalyse der BOLERO-Studie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen wird mit Spannung erwartet. Besondere Aufmerksamkeit ziehen auch neue Substanzen in der frühen klinischen Entwicklung auf sich. Insbesondere Abirateron und ein Anti-FGFR1-Inhibitor stehen laut Prof. Loibl im Fokus.

„Der ESMO gewinnt im internationalen Kontext stark an Bedeutung“
PD Dr. Martin Reck, Großhansdorf, zufolge werden auf dem ESMO gleich mehrere große Studien zum NSCLC präsentiert, z.B. die MISSION- und die FORTE-Studie. Darüber hinaus gibt es Neues zu Substanzen wie Crizotinib, Bevacizumab und Pemetrexed. Beim Thema Diagnostik stehen Multiplex-Analysen im Vordergrund. Auch zum Pleuramesotheliom sind spannende Daten angekündigt.

„Das Programm zum CRC kann ohne Mühen mit dem ASCO konkurrieren“
Mit Spannung, so Prof. Dirk Arnold, werden für das kolorektale Karzinom italienische Studiendaten zum Nutzen einer gegen VEGF gerichteten Therapie über die Progression hinaus erwartet. Weitere Themen werden die Erhaltungstherapie mit dem Immunmodulator MGN1703 (IMPACT-Studie), der orale Multikinase-Inhibitor Regorafenib und die generelle Frage nach der Definition von therapiegeeigneten Patientengruppen sein.

„Der ESMO hat das Level des ASCO erreicht“
Prof. Kurt Miller, Berlin, kündigt insbesondere für das Nierenzellkarzinom interessante Studiendaten an, z.B. den Effektivitätsvergleich zwischen Pazopanib und Sunitinib. Beim Prostatakarzinom gibt es u.a. Auswertungen zum Patient Reported Outcome unter Abirateron. Im Zusammenhang mit dem Harnblasenkarzinom wird es um die Definition einer Subgruppe gehen, die von der gezielten Therapie mit Trastuzumab profitieren könnte.